Щоб допомогти нашим фахівцям розібратися в ситуації і визначитися, що слід керуватися при виборі таргетних препаратів, ми звернулися за роз'ясненнями до завідуючого відділенням урології РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН, доктору медецинские наук, професору Всеволоду Борисовичу Матвєєву.
- Чи існують які-небудь відмінності в механізмі дії Нексавара і Сутенту, якщо враховувати їх приналежність до однієї фармакологічної групи - тірозінкіназная інгібіторів?
В.Б. Матвєєв. Мішенями Cутента і Нексавара, як відомо, є ферменти - тирозинкінази. Вони беруть участь у внутрішньоклітинних каскадах передачі сигналу, що активуються, наприклад, при впливі на клітку ростових факторів - фактора росту судинного ендотелію, тромбоцитарного ростового фактора. Ці сигнальні шляхи, що запускаються з рецепторів ростових факторів і блокуються мультікіназнимі інгібіторами, грають важливу роль в процесі васкуляризації пухлини та проліферації пухлинних клітин. Обидва препарати мають схожий, але не однаковий механізм дії, оскільки спектри інгібіруемая киназ в повному обсязі збігаються. Так, сунітініб, пригнічуючи тірозінкіназная домени рецепторів VEGF, PDGF, c-KIT і деякі інші тирозинкінази, надає антиангіогенну дію, перешкоджаючи формуванню судин в тканині пухлини. До мішенях сорафеніба крім деяких тирозинкіназ відноситься і серин-треонінових Raf-кіназа; таким чином, сорафеніб є не тільки інгібітором ангіогенезу, а й також пригнічує проліферацію пухлинних клітин. В силу того, що ефекти обох препаратів перекриваються в повному обсязі, перехресна резистентність між ними не розвивається.
Професор В. Б. Матвєєв
- Чому так вийшло, що в Європі Сутент рекомендують в якості препарату першої лінії, а Нексавар - другої лінії терапії поширеного раку нирки, в той час як в США обидва препарати рівнозначні в порядку свого застосування?
В. Б. Матвєєв. Як відомо, будь-які рекомендації засновані на доказах, отриманих у клінічних дослідженнях. Нексавар став першим таргетних препаратів, схваленим FDA для лікування пацієнтів з пізніми стадіями нирково-клітинного раку. Схваленню Нексавара передувало рандомізоване контрольоване дослідження (РСІ) III фази, в якому була продемонстрована його ефективність у порівнянні з групою плацебо у хворих поширеним раком нирки, що не відповіли на системну імунотерапію. Пізніше були проведені РСІ III фази, що показали ефективність Сутенту і Авастину в комбінації з інтерфероном в якості першої лінії терапії в порівнянні з контрольною групою, що одержувала монотерапію інтерфероном. Рандомізованих контрольованих випробувань, безпосередньо які порівнюють ефективність і безпеку Сутенту і Нексавара не проводилося. В результаті отриманих у цих дослідженнях доказів Європейською асоціацією урологів були створені рекомендації, які веліли застосовувати Нексавар як засіб другої лінії терапії поширеного раку нирки, а Сутент і Авастин - в якості першої лінії. Американська урологічна асоціація дає дещо інші рекомендації в зв'язку з тим, що в США були проведені так звані дослідження широкого доступу, в яких була продемонстрована ефективність обох інгібіторів тирозинкіназ в якості препаратів як першої, так і другої лінії терапії поширеного раку нирки. На сьогоднішній день і в Європі починають переглядати підходи до таргетной терапії: лікування повинне підбиратися в залежності від багатьох факторів - стан і вік пацієнта, переносимість препарату, локалізація метастазів і ін.
- А як конкретно перераховані Вами фактори можуть вплинути на вибір таргетних препаратів, наприклад, якщо вибирати між Сутентом і Нексаваром?
- І останнє запитання: чи можуть наші співвітчизники-урологи призначати Нексавар як препарат першої лінії при розповсюдженому раку нирки або все ж слід віддавати перевагу Сутенту або Авастину, покладаючись на рекомендації Європейської асоціації урологів?
В. Б. Матвєєв. Без сумніву, Нексавар, нарівні з Сутентом і Авастином, може застосовуватися як препарат першого ряду. Більш того, результати проведеного недавно дослідження показали, що послідовне призначення Нексавар - Сутент може діяти ефективніше, ніж Сутент - Нексавар.
В інтерв'ю з Всеволодом Борисовичем ми «сфокусувалися» тільки на інгібітори тирозинкіназ і не торкнулися аспекти застосування інших таргетних препаратів - Авастину і Торісела, оскільки в даному питанні настільки виражених протиріч між європейськими та американськими рекомендаціями немає. Говорячи загалом, слід зазначити, що застосування тірозінкіназная інгібіторів і Авастину в комбінації з інтерфероном в групі пацієнтів хорошого і помірного прогнозу має приблизно однакову ефективність (оцінювану за часом виживання без прогресування). По крайней мере, переконливих даних, що підтверджують зворотне, до сих пір отримано не було, за винятком досліджень на певних групах пацієнтів, наприклад з метастазами в головний мозок. Ймовірно, в майбутньому стане можливим визначення за різними критеріями субпопуляцій пацієнтів, які найкраще відповідали б на якийсь певний препарат. На сьогоднішній же день у виборі послідовності призначення препаратів фахівці більшою мірою орієнтуються на профіль побічних ефектів ліків, а також на індивідуальні особливості і переваги пацієнта. Так, не бажано призначати Нексавар в тих випадках, коли професія пацієнта пов'язана з підвищеними механічними навантаженнями на кисті і стопи (наприклад, гра на музичних інструментах, балет), оскільки при застосуванні Нексавара найбільш виражений долонно-підошовний синдром. У свою чергу, Сутент часто є причиною вираженої слабкості, особливо у хворих старшої вікової групи, що істотно знижує якість життя. У цьому випадку лікування має сенс починати з Нексавара.
Таким чином, уважний розгляд перерахованих вище факторів може допомогти підібрати найбільш оптимальний для пацієнта препарат і домогтися найбільшого періоду виживаності без прогресування при задовільній якості життя.
Катерина Іванова. спеціальний коресподент газети «Урологія сьогодні»