Аутосомно-домінанти церебеллярная атаксії. В даний час відомо більше двадцяти форм цього захворювання. Клінічна картина в основному визначається поразкою мозочка, іноді страждають також базальні ядра, стовбур мозку, спинний мозок, зорові нерви, сітківка і спинномозкові нерви. Захворювання може проявлятися тільки мозочковими порушеннями або їх поєднанням з симптомами ураження перерахованих структур. Зрідка розвивається деменція. Першими симптомами захворювання буває непомітно з'являється незручність, нестійкість при швидкій ходьбі і бігу. Через кілька років у хворого поступово розвивається розгорнутий атаксические синдром, відзначається незручність і порушення координації в руках, інтенційний тремор кінцівок, адиадохокинез (неритмічність, сповільненість рухів), скандування мова, характерним чином порушується почерк (макрография, нерівність рядків). Характерні симптоми залучення пірамідного і екстрапірамідного тракту, офтальмоплегия (параліч м'язів ока), атрофія зорових нервів, пігментна дегенерація сітківки, ністагм (мимовільні ритмічні судомні руху очного яблука), аміотрофії.
Молекулярно-генетичної причиною захворювань є збільшення числа тринуклеотидних САG повторів в кодує гені. Число повторів назад пропорційно віку маніфестації, і прямо пропорційно швидкості розвитку і тяжкості захворювання. Характерний феномен антиципації - обваження клінічних проявів захворювання з покоління в покоління в межах одного родоводу (більш ранній початок і швидке прогресування захворювання, прояв більш важких симптомів у нащадків). Феномен антиципації обумовлений нестабільністю повтору і наростанням його довжини при передачі мутантного гена від батька нащадкам. Ефект "батьківській передачі" (маніфестація більш ранніх і більш важких випадків хвороби у нащадків хворого батька) - обумовлений переважним подовженням мутантного повтору в чоловічому гаметогенезе, тоді як при передачі гена від матері область повтору зазвичай залишається стабільною.
У Центрі Молекулярної Генетики проводиться пряма молекулярно-генетична діагностика найбільш частих форм спіноцеребеллярние атаксії: SCA 1, 2, 3. 6, 7 і 8 типів, яка заснована на оцінці числа CAG-повторів, локалізованих в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8 і CACNA1A.
Захворювання зазвичай починається у віці від 30 до 40 років (можливий розкид - від 4 до 74 років). Основні клінічні симптоми - атаксія, офтальмоплегия, пірамідні і екстрапірамідні розлади.
Молекулярно-генетичної причиною SCA1 є збільшення числа тринуклеотидних САG повторів в гені ATXN1. розташованому на 6-й хромосомі (сегмент 6р23). Довжина гена становить 450000 нуклеотидів. Ген містить дев'ять екзонів. Транскрипт складається з 10660 нуклеотидів. У гені є ділянка тринуклеотидних повторів CAG (в нормі їх менше 36; при хворобі більше 40). Нормальні аллели гена зазвичай містять в складі тринуклеотидних ділянки вставки від одного до трьох CAT-триплетів, відсутні в мутантному гені. Їх наявність розглядається як важливий фактор стабілізації нормальних алелей при мейозі.
Захворювання зазвичай починається у віці від 20 до 40 років (можливий розкид - від 6 до 67 років). Основні клінічні симптоми - атаксія, уповільнення саккадических рухів очних яблук (саккади - стрибкоподібні швидкі співдружності здатні фіксувати рухи очей, виникають, коли погляд перекладається з одного нерухомого предмета на інший), пірамідні і екстрапірамідні розлади.
Молекулярно-генетичної причиною SCA2 є збільшення числа тринуклеотидних САG повторів в гені ATXN2. розташованому на 12-й хромосомі (сегмент 12q24). Ген містить 25 екзонів. Довжина гена становить 130000 нуклеотидів. У гені є ділянка тринуклеотидних повторів CAG (в нормі їх 14-31; при хворобі 35-64). Нормальні аллели гена зазвичай містять в складі тринуклеотидних ділянки окремі вставки CAА-триплетів, що стабілізують повтор.
Спіноцеребеллярние атаксія 3 (SCA3, хвороба Мачадо-Джозефа, OMIM 109150)
Захворювання зазвичай починається після 25-30 років (можливий розкид - від 5 до 70 років). Основні клінічні симптоми - атаксія (в першу чергу спостерігається абазия (порушення ходи)) офтальмоплегия, парез погляду вгору, фасцікуляціі м'язів обличчя і фасцікуляціі м'язів мови, феномен "виряченими очей" (широко розкриті очні щілини з фіксованими очними яблуками), пірамідні і екстрапірамідні симптоми (паркінсонізм). Молекулярно-генетичної причиною SCA3 є збільшення числа тринуклеотидних САG повторів в гені ATXN3, розташованому на 14 хромосомі (сегмент 14q24.3-q31). Ген містить 11 екзонів. Довжина гена становить 48200 нуклеотидів. У гені є ділянка тринуклеотидних повторів CAG (в нормі їх 12-47; при хворобі 53-86)
Спіноцеребеллярние атаксія 6 типу - аутосомно-домінантне захворювання, частота якого 3: 100000. Перша ознака - порушення ходи, яке в кінцевому підсумку приковує пацієнта до інвалідного крісла. Зазвичай SCA6 починається в більш пізньому віці в порівнянні з 1-3 типами. Основні клінічні симптоми - м'яка прогресуюча атаксія, ністагм при фіксуванні погляду, дизартрія, дисфагія. При МРТ виявляється ізольована атрофія мозочка. Молекулярно-генетична причина SCA6 - небольшаяекспансія трінуклеотіднихCAG-повторів. знаходяться в 3 'кодує області гена CACNA1A. розташованому на хромосомі 19 (сегмент 19p13). У нормі кількість повторів від 5 до 20, при хворобі виявляється від 21 до 25. Ген CACNA1A кодує CACNA1А пороутворюючих субодиницю кальцієвого каналу, експерссірующуюся переважно в мозочку (в гранулярних клітинах і клітинах Пуркіньє). Мутації в цьому гені призводять до розвитку двох інших захворювань - епізодичній атаксії другого типу і сімейної геміплегіческой мігрені.
Спіноцеребеллярние атаксія 7 типу (оливопонтоцеребеллярная атрофія 3 типу) - прогресуюче аутосомно-домінантне нейродегенеративне захворювання, клінічно характеризується церебеллярная атаксией, асоційованої з дистрофією жовтої плями. Середній вік маніфестації захворювання - 32 роки. Ступінь тяжкості, швидкість прогресії і вік початку захворювання варіюють як між сім'ями так і всередині сімей. Основні клінічні симптоми - офтальмоплегия, пірамідні і екстрапірамідні знаки, дизартрія, дисфагія, хорея, гіперрефлексія, спастика, втрата глибокої чутливості, пігментна дегенерація сітківки, прогресуюча втрата зору, повільні саккади, атрофія зорового нерва.
Молекулярно-генетична причина SCA7 -експансія тринуклеотидних CAG-повторів гена ATXN7 (3p21.1-p12), що знаходяться в поліглутаміновом тракті білка ataxin-7.У нормі кількість повторів варіює від 4 до 35, при хворобі виявляється від 36 до 306 повторів.
Спіноцеребеллярние атаксія 8 (SCA8, OMIM 608768)
Спіноцеребеллярние атаксія 8 типу - повільно прогресуюче аутосомно-домінантне захворювання, вік початку якого варіює від 18 до 65 років. Основні клінічні симптоми - прогресуюча церебеллярная атаксія, порушення координації ходи, рухи кінцівок, мови, брадикінезія (уповільнені рухи). У хворих часто спостерігається дизартрія, тремор, дисфагія, ністагм, уповільнення саккадических рухів очних яблук, дізметріческіе саккади, втрата чутливості. При МРТ виявляється атрофіяпівкуль і черв'яка мозочка. Молекулярно-генетичної причиною SCA8 є збільшення числа тринуклеотидних СAG повторів в гені ATXN8. У нормі кількість повторів варіює від 15 до 50, при хворобі виявляється від 71 до 1300.
При проведенні пренатальної (допологової) ДНК-діагностики щодо конкретного захворювання, має сенс на вже наявному плодном матеріалі провести діагностику частих анеуплоїдій (синдроми Дауна, Едвардса, Шерешевського-Тернера та ін), пункт 54.1. Актуальність даного дослідження обумовлена високою сумарною частотою анеуплоїдій - близько 1 на 300 новонароджених, і відсутністю необхідності повторного забору плодового матеріалу.
Спіноцеребеллярние атаксія 12 типу - аутосомно-домінантне захворювання. Починається у віці від 8 до 55 років. Основні клінічні симптоми - тремор верхніх кінцівок, тремор голови, атаксія, дисметрія, дісдіадохокінез, гіперрефлексія, убогість руху, аномальні рухи очей, деменція. При МРТ і КТ виявляється атрофія кори головного мозку і мозочка.
Молекулярно-генетична причина SCA12 - збільшення числа трінуклеотіднихCAG повторів в генеPPP2R2B. розташований на 5-ій хромосомі (сегмент q31-q33). У нормі кількість повторів від 7 до 32, при хвороби виявляються від 51 до 78. Клінічне значення експансії повторів в діапазоні від 33 до 50 до сих пір не встановлено. Ген PPP2R2B кодує регуляторну субодиницю В білка фосфатази 2 бере участь в таких регуляторних процесах, як зростання і ділення клітин, скорочення м'язів і транскрипція генів.