Лекція 11.М-холіноблокатори, М-Н-холіноблокатори
Гангліоблокатори. Міорелаксанти. Характеристика груп.
Засобів, що блокують холінергічні синапси
До препаратів цієї групи відносяться речовини, що блокують М-холінорецептори (М-холіноблокатори), Н-холінорецептори вегетативних гангліїв (ган-гліоблокатори) і речовини, що блокують Н-холінорецептори скелетних м'язів (курареподібних кошти).
М-холіноблокатори блокують М-холінорецептори і таким чином перешкоджають їх взаємо-дії з ацетилхоліном. М-холіноблокатори викликають ефекти, протилежні-ні ефектів збудження парасимпатичної нервової системи.
• розширення зіниць (мідріаз);
• параліч акомодації (око встановлюється на дальню точку бачення);
• підвищення частоти скорочень серця (тахікардія);
• підвищення атріовентрикулярноїпровідності;
• зниження тонусу гладких м'язів бронхів;
• зниження тонусу і моторики шлунково-кишкового тракту і сечового міхура;
• зменшення секреції бронхіальних і травних залоз.
Крім того, М-холіноблокатори усувають вплив симпатичної системи на секрецію потових залоз, які отримують симпатичну холінергічну ін-нервація, і таким чином зменшують їх секрецію.
Серед М-холіноблокаторів виділяють речовини неселективні і селективні.
Неселективні М-холіноблокатори. Впливають на периферичні і центральні М-холінорецептори. Серед них виділяють рослинні і синтетичні ЛЗ
До речовин рослинного походження відносяться алкалоїди отримані з рослин сімейства пасльонових (Solanaceae): беладони (Atropa belladonna), блекоти (Hyosciamus niger), дурману (Datura stramonium) і скополии (Scopolia carniolica).
Атропін є найбільш відомим М-холіноблокатори, тому інші препарати цієї групи часто називають атропіноподобнимі засобами. Атропін - алкалоїд, який міститься в беладони (красав-ке), дурмані, блекоті.
Фармакологічні ефекти атропіну:
1) Розширення зіниць очей (мідріаз).
Атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичної іннервації на круговий м'яз райдужки (блок М3 -холінорецеп-торів) - кругова м'яз райдужки розслабляється, переважає спів-кращения радіальної м'язи райдужної оболонки - зіниця розширюється.
2) Параліч акомодації (циклоплегія).
Атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичної іннервації на цилиарную (ресничную) м'яз (блок М3 -холінорецепторов) - циліарного м'яз розслабляється; натягується цин-нова зв'язка (війкового поясок), кришталик розтягується на всі боки і стає більш плоским; зменшується заломлююча здатність кришталика, очей встановлюється на дальню точку бачення (ближні предмети здаються розпливчастими); характерна микропсия (бачення предметів у зменшеному розмірі).
3) Почастішання скорочень серця (тахікардія).
Атропін усуває гальмівний вплив парасимпатичної ін-нервації (вагуса) на синоатріальний вузол (блок М2 -холінорецепторов); підвищується автоматизм синоатріального вузла - сокраще-ня серця частішають. У зв'язку з тим, що атропін стимулює центри вагуса, тахікардії може передувати брадикардія.
4) Полегшення атріовентрикулярноїпровідності.
Атропін усуває гальмівний вплив парасимпатичної ін-нервації (вагуса) на атріовентрикулярний вузол (блок М2 -холінорецепторов); полегшується провідність атріовентрикулярного вузла.
5) Розслаблення гладких м'язів бронхів, шлунково-кишкового трак-ту, сечового міхура.
Атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичної іннервації на гладкі м'язи бронхів, шлунка, кишечника, мо-чевого міхура (блок М3 -холінорецепторов) - відбувається розслаб-ня гладких м'язів зазначених органів.
6) Зниження секреції бронхіальних і травних залоз. Атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичної
іннервації на залози (блок М3 -холінорецепторов) - зменшує-ся секреція бронхіальних залоз, слинних залоз, залоз шлунка, підшлункової залози.
7) Зниження секреції потових залоз.
Атропін блокує стимулюючий вплив атипової (холи-нергіческой) симпатичноїіннервації на потові залози (блок М3 -холінорецепторов) - потовиділення зменшується.
Крім того, атропін блокує М3 -холінорецептори ендотелію кровоносних судин. Так як більшість кровоносних судин не отримує холінергічної іннервації, М3 -холінорецептори судин є неіннервіруемимі і при їх блокаді атропіном тонус кровоносних судин не змінюється. У той же час атропін усуває судинорозширювальну дію речовин, які стиму-лируют М3 -холінорецептори.
Атропін застосовують при іритах і іридоциклітах, так як при розширенні зіниць зменшується можливість утворення воспа-неністю спайок між райдужкою і капсулою кришталика.
Атропін можна використовувати для дослідження очного дна (рас-ширення зіниць) або визначення істинної рефракції ока (визна-поділ заломлюючої здатності кришталика при паралічі акком-дации). Однак тривалість дії атропіну на око близько 7 діб, тому для зазначених цілей застосовують М-холіноблокатори більш короткого дії, наприклад, Тропикамид
(Тропамед), який діє 2-6 год.
Атропін застосовують при брадикардії і атріовентрикулярному блоці.
Атропін застосовують при бронхіальній астмі.
Атропін застосовують при виразковій хворобі шлунка і двенадца-палої кишки, а також при гіперацидному гастриті; використовує-ся здатність атропіну зменшувати секрецію хлористоводневої кислоти і усувати болючі спазми шлунку і двенадцатіпер-стной кишки.
Атропін використовують в порядку премедикації при хірургічес-ких операціях для попередження рефлекторної брадикардії, а також для зменшення надлишкової секреції слинних і бронхи-альних залоз.
Застосовують атропін у вигляді атропіну сульфату всередину, парентерально і місцево (у вигляді очних лікарських форм). Всередину призначають за 30-40 хв до їди. Атропін добре всмоктується з кишечника і швидко проникає в ЦНС (в тече-ня 30-60 хв). При застосуванні атропіну виникають такі побічні ефекти, пов'язані з блокадою М-холінорецепторів в різних органах і тканинах:
• сухість у роті внаслідок зниження секреції слинних залоз;
• порушення ближнього бачення внаслідок паралічу акомодації;
• обстипація внаслідок зниження тонусу і перистальтики шлунково-кишкового тракту і вище-ня тонусу сфінктерів;
• порушення сечовипускання внаслідок зниження тонусу і моторики стінки сечового міхура і підвищення тонусу сфінктера.
Протипоказаний при глаукомі, лихоманці, в жарку пору року.
У великих дозах атропін викликає ефекти, пов'язані зі стимулюючою дією на ЦНС: рухове і психічне збудження, сильне роби-ство, порушення пам'яті, координації. Ці ефекти виникають в основному при отруєнні атропіном. Крім того, для отруєння атропіном характерні: рас-ширення зіниці і погіршення зору, фотофобія (світлобоязнь), сухість слизу-стих оболонок порожнини рота, носоглотки, що може привести до порушення ковтання і мови, сухість і почервоніння шкіри і підвищення температури тіла (внаслідок порушення потовиділення і тепловіддачі, в основному буває у дітей), тахикар-дія, головний біль, запаморочення, затримка сечовипускання. У важких слу-чаях виникають зорові і слухові галюцинації, марення, можливі судоро-ги, які змінюються станом гноблення і комою. Смерть настає від паралічу дихального центру. Частою причиною отруєння, особливо у дітей, буває вживання рослин, що містять атропін (беладона, дурман, блекота). Для усунення ефектів атропіну парентерально вводять антихолінестеразні засоби, які проникають в ЦНС (фізостигмін). Інші заходи при отруєнні атропіном складаються в промиванні шлунка і призначення сольових слабо-вих, ентеросорбентів (активоване вугілля), таніну (можна міцний чай); для видалення речовини з крові використовують гемосорбцію, форсований Діу-рез. При сильному збудженні застосовують діазепам або барбітурати короткої дії. При необхідності - штучне дихання.
Препарати беладони (беладони) містять атропін. Застосовують у вигляді настоянки і екстрактів (сухий і густий) головним чином в якості спазм-літичних засобів при хворобливих спазмах гладких м'язів шлунково-кишкового тракту, жовчовивідних шляхів та інших гладком'язових органів.
Препарати беладони входять до складу таблеток «Бекарбон», «Бесалол», «Бепа-сал», «Беллалгін»; свічок «Бетіол», «Анузол», застосовуються при геморої і тріщинах заднього проходу; таблетки «Беллатаминал», «Белеларгамін» застосовують при підвищеній дратівливості, неврозах.
Скополамин (гіосцін) - алкалоїд, який міститься в тих же рас-теніях, що і атропін. Скополамин викликає ефекти, пов'язані з блокадою М-холінорецепторів як в периферичних органах і тканинах, так і в ЦНС (проникає через гематоенцефалічний бар'єр). Перифе-рические ефекти скополамина схожі з ефектами атропіну. У той же вре-мя центральні ефекти істотно розрізняються. Скополамин на відміну від атропіну в терапевтичних дозах викликає виражене гальмівну дію на центральну нервову систему. Зазвичай це проявляється у вигляді загального заспокоєння, сонливості, можли-на амнезія (погіршення пам'яті). Застосування скополамина в клінічній прак-тику багато в чому пов'язано з особливостями його дії на ЦНС. Використовують його здатність пригнічувати вестибулярні центри при вестибулярних розстрой-ствах, що проявляються у вигляді запаморочень, нудоти, блювоти, порушення рівноваги, а також для профілактики морської і повітряної хвороби. Скополія-хв входить до складу таблеток «Авіа-море», «Локомотив» які приймають перед польотом або морською подорожжю, дія їх триває 6 год. Для забезпечення більш тривалої дії скополамина використовують спеціальні трансдермальні терапевтичні системи доставки, які вдають із себе нашкірні пластирі ( приклеюють на здорову шкіру за вухом), що виділяють скополамін протягом 48-72 год.
Скополамин застосовують для премедикації перед хірургічними операція-ми, щоб запобігти виникненню рефлекторної брадикардії і зменшити секрецію слинних і бронхіальних залоз. При цьому корисним також надає-ся заспокійливу дію скополамина. У токсичних дозах скополамін по-добно атропіну може викликати збудження ЦНС і коматозний стан.
Бутилскополамин (бускопан) не проникає в ЦНС, чинить спазмолітичну дію. Випускають в таблетках, супозиторіях, ампулах.
Платифиллин - алкалоїд крестовника широколистих-ного (Senecio platyphyllus), третинне амонієве підставу, добре всмоктує-ся в кишечнику і проникає через гематоенцефалічний бар'єр. За М-холіноблокуючу дію менш активний, ніж атропін. Володіє прямим міотропною спазмолітичну дію (розслаблюючу дію надає безпосередньо на гладкі м'язи внутрішніх органів і кровоносних судин), внаслідок чого розширює судини і трохи знижує артеріальний тиск. Дія на зіниці менш тривалий, ніж у атропіну. При-міняють платифиллин при спазмах гладком'язових органів, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, спазмах судин головного мозку і пери-ферической судин, в офтальмології для розширення зіниць.
Дицикловерин (нотензіл), отилония бромід (спазмомен) -синтетичних М-холіноблокатори. Розслаблюють мускулатуру гладком'язових органів.
Троспія хлорид (спазмекс). Спазмолітик. Застосовують при підвищеному тонусі сечового міхура.
Пірензепін (гастрозепін) блокує переважно М, -холінорецептори і примі-вується в якості антисекреторних кошти при лікуванні виразкової хвороби же-лудка і дванадцятипалої кишки Небажані побічні ефекти проявляються рідко: сухість у роті, диспепсичні явища, легке порушення акомодації. Протипоказаний при глаукомі.
Іпратропію бромід (атровент), тіотропію бромід (Спіриви) блокуючи М3 -холінорецептори гладких м'язів бронхів і бронхіальних залоз, має виражену бронхорасширяющее дей-ствие і зменшує секрецію залоз. Застосовують при обструктивних захворювань у ях дихальних шляхів (у тому числі при бронхіальній астмі). Іпратропій входить до складу комбінованих аерозолів «Беродуал», «комбівент» Побічні еф-дефекти: сухість у роті. алергічні реакції і підвищення в'язкості мокротиння.
Гангліоблокатори блокують Н-холінорецептори нейронів симпатичних і парасимпатичних гангліїв і таким чином порушують передачу збудження з прегангліонарних на постгангліонарні волокна. В результаті зменшується або усувається вплив як симпатичної, так і парасимпатичної іннерва-ції на ефекторні органи і тканини. Крім того, гангліоблокатори блокують Н-холінорецептори хромафинних клітин мозкової речовини надниркових залоз, зменшуючи виділення адреналіну і норадреналіну, а також Н-холінорецептори каротидних клубочків, що перешкоджає рефлекторного збудження дихальні-ного і судинного центрів.
Блокада гангліїв симпатичної системи призводить до зменшення стимули-рующего впливу симпатичної системи на серце і тонус судин (артерій і вен), при цьому знижується ударний об'єм, розширюються артерії та вени - в ре-док знижується артеріальний і венозний тиск. Зменшення виділення адреналіну і норадреналіну наднирковими під впливом ганглиоблокаторов також сприяє зниженню артеріального і венозного тиску.
Блокада гангліїв парасимпатичної системи призводить до порушення акомодації (параліч акомодації), почастішання скорочень серця (тахікардія), зниження тонусу гладких м'язів шлунково-кишкового тракту і сечового міхура, пригнічення секреції слинних, бронхіальних залоз, залоз шлунка і кишечника. На відміну від М-хо-ліноблокаторов гангліоблокатори в меншій мірі розширюють зіниці і не роблять істотного впливу на тонус бронхів.
В даний час в медичній практиці використовується в основному гіпо- тензівное дію ганглиоблокаторов. Гексаметоній (бензогексоній) і азаметоній (пентамін)
Препарати цієї групи застосовують для купірування гіпертензивних кризів (швидкого зниження тиску), при набряку легенів на тлі підвищеного артеріального тиску, при спазмі періферічес-ких судин. Гангліоблокатори короткої дії використовують при хірургічес-ких операціях для керованої гіпотензії. Речовини вводять внутрішньовенно крапельно, при цьому зниження артеріального тиску сприяє зменшенню кровотечі з судин операційного поля, а при нейрохірургічних опера-ціях перешкоджає розвитку набряку мозку.
Побічні ефекти ганглиоблокаторов в основному пов'язані з блокадою сім-патической і парасимпатичних гангліїв. Так, розширення венозних судин, пов'язане з блокадою симпатичних гангліїв, є причиною ортостатічес-кой гіпотензії - різкого зниження артеріального тиску при зміні по-розкладання тіла з горизонтального у вертикальне. В результаті може виникнути непритомність. Для попередження цього побічного ефекту після введення ганглії-облокатора хворим рекомендується лежати не менше 1,5-2 ч. Побічними ефек-тами ганглиоблокаторов, пов'язаними з блокадою парасимпатичних гангліїв, є мідріаз, параліч акомодації, сухість у роті, тахікардія, знижений-ня моторики кишечника і тонусу сечового міхура.
Гангліоблокатори протипоказані при вираженій гіпотензії, шоку, інфаркті міокарда, ураженнях печінки і нирок. Гангліоблокатори не можна застосовувати у хворих на закритокутову глаукому. У зв'язку з уповільненням течії крові гангліоблокатори протипоказані при підвищеній схильності до тромбоутворення.