Фармакокінетика
Фармакокінетичніпараметри ритуксимабу (Сmax, AUC, Т1 / 2, Тmax, кліренс, обсяг розподілу в стабільному стані) не залежали від того, як призначали препарат окремо або в комбінації з циклофосфаном або метотрексатом.
У чоловіків в порівнянні з жінками обсяг розподілу більше і лікарський засіб виводиться швидше.
На фоні введення ритуксимабу в дозі 1000 мг х 2 відзначали швидке, майже повне зникнення В-клітин (CD191). У більшості пацієнтів через 6 моє після лікування ритуксимабом популяція В-клітин починала відновлюватися; лише у невеликої частини пацієнтів зменшення числа периферичних В-клітин брало затяжний характер (через 2 роки після однократного курсу лікування кількість В-клітин залишалося низьким). Прямої залежності між ступенем виснаження пулу В-клітин і ефективністю лікування або загостренням захворювання не встановлено.
Протипоказання
- Гіперчутливість до препарату або білків миші.
- Гострі важкі інфекції.
- Серцева недостатність (IV ФК NYHA).
Побічні ефекти
Лікування ритуксимабом добре переноситься і рідко призводить до розвитку побічних ефектів, що вимагають переривання терапії.
Поширений побічний ефект - інфузійні реакції (30-35% після першої інфузії при використанні глюкокортикостероїдів як премедикації). Частота даного ускладнення значно зменшується при використанні инфузомата і повторному введенні лікарського засобу. Інтенсивність інфузійних реакцій помірна, лише іноді необхідні додаткові терапевтичні втручання (призначення антигістамінних лікарських засобів, бронходилататоров, ГК). Важкі реакції розвиваються вкрай рідко і, як правило, не вимагають переривати лікування. Оскільки рітуксімаб є химерні антитіла, його інфузія призводить до синтезу антихимерних антитіл (близько 10%). Продукція антихимерних антитіл може збільшувати ризик алергічних реакцій і знижувати ефективність виснаження пулу В-клітин.
Ризик інфекційних ускладнень у пацієнтів, які отримували ритуксимабу, трохи вище такого в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. Збільшення ризику опортуністичних інфекцій (в тому числі туберкульозу), реактивації вірусних інфекцій, а також виникнення онкологічних захворювань не зафіксовано.
Аналіз результатів тривалого застосування ритуксимабу (до 7 повторних курсів) свідчить про високу безпеку терапії даними лікарським засобом.
Відзначено скорочення загальної частоти побічних ефектів і інфузійних реакцій. Хоча частота інфекційних ускладнень кілька зростала (що і певною мірою корелювало зі зниженням концентрації імуноглобулінів IgG та IgM), частота серйозних інфекцій не збільшувалася.
Безпека застосування ритуксимабу у хворих на ревматоїдний артрит носіїв вірусів гепатиту В і С не відома. Ритуксимаб успішно застосовували у носіїв вірусу гепатиту С - хворих з лімфомою без противірусної профілактики і гепатиту В па тлі ламівудину. Однак у носіїв гепатиту В, які отримували ритуксимабу, описано розвиток фульминантного гепатиту. Не відмічено збільшення ризику інфекційних ускладнень у ВІЛ-інфікованих хворих з лімфомами. У пацієнтів, які отримують рітуксімаб, ефективність вакцинації менше, тому її необхідно проводити до призначення ритуксимабу.
Ревматоїдний артрит і рітуксімаб
Результати дослідження ефективності та безпеки ритуксимабу послужили підставою для реєстрації препарату для лікування ревматоїдного артриту в США, країнах Західної Європи та Росії.
Встановлено, що ритуксимаб ефективний при важкому, резистентном до стандартних БПВП і інгібіторів ФНП-а ревматоїдному артриті як в монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом. Ефективність монотерапії трохи нижче, ніж ефективність комбінованої терапії. При призначенні ритуксимабу швидко різниться клінічне поліпшення (протягом перших 3 тижнів після курсу терапії), що досягає максимуму і протягом 16 тижнів і зберігається 6-12 місяців.
За рентгенологічними даними, комбінована терапія ритуксимабом і метотрексатом пригнічує прогресування деструкції суглобів у пацієнтів з неадекватною відповіддю на стандартні БПВП і інгібітори ФНП-а (за критеріями Американської колегії ревматологів і Європейської антиревматической ліги). Уповільнення деструкції суглобів не залежить від клінічного ефекту.
Дані про зв'язок між ефективністю ритуксимабу і серопозитивностью по РФ, а також анти-ЦЦП суперечливі. В одних дослідженнях було показано, що ритуксимаб в рівній мірі ефективний як при сіропозитивному, так і при серонегативном по РФ ревматоїдному артриті, в той час як в інших - ефект відзначали переважно у серопозитивних хворих. Однак у серонегативних по РФ і / або анти-ЦЦП хворих, які отримували ритуксимабу, ефективність лікування (хороший чи помірний відповідь по критеріям Європейської антиревматической ліги) була вищою, ніж в групі, що отримувала плацебо.
Ефективність повторних курсів ритуксимабу у пацієнтів, «які відповіли» або «не відповіли» на перший цикл терапії, а також «предиктори» відповіді на препарат вимагають подальшого вивчення. При вирішенні питання про повторні курсах терапії (в середньому через 6 місяців) необхідно орієнтуватися на динаміку клініко-лабораторних проявів захворювання. Дані, що стосуються тривалого застосування ритуксимабу (більше 5 років), свідчать про високу ефективність повторних курсів (5 і більше) у 80% пацієнтів
У пацієнтів з неефективністю інгібіторів ФНП-а ритуксимаб більшою мірою пригнічує активність запалення суглобів (зменшення DAS28), ніж заміна одного інгібітора ФНП на інший (р = 0,01). Ефективність ритуксимабу при ревматоїдному артриті вище у пацієнтів з неадекватною відповіддю на один інгібітор ФНО, ніж на кілька інгібіторів ФНП, тому доцільно більш раннє призначення ритуксимабу.
Досліджень, які вивчали, наскільки ефективний повторний курс ритуксимабу у хворих з відсутністю або недостатньою відповіддю на перший курс лікування, не проводили. Призначати інгібітори ФНП-а не рекомендовано при неефективності терапії ритуксимабом, так як це пов'язано з високим ризиком інфекційних ускладнень, особливо при зниженні рівня В-клітин в периферійній крові.
Оцінка ефективності лікування
Ефективність лікування оцінюють за допомогою стандартизованих критеріїв (індекс DAS). Лікування вважають ефективним при зниженні DAS 28 більше 1.2 від вихідного і досягнення DAS 28 менше 3,2.
Системна червона вовчанка
До теперішнього часу рітуксімаб застосовували більш ніж у 200 пацієнтів з ВКВ (як у дорослих, так і у дітей). У переважної більшості хворих спостерігали важкий перебіг захворювання (у половини - проліферативний вовчаковий нефрит), рефрактерний до стандартної терапії. Близько половини пацієнтів отримували ритуксимабу по протоколу, розробленого для лікування лімфом (4 інфузії і тиждень до дозі 375 мг / м 2), 30% хворих рітуксімаб призначали в поєднанні з циклофосфамідом. Тривалість спостереження коливалася від 3 до 46 (в середньому 12) міс. Більш ніж у 80% пацієнтів, які отримували ритуксимабу, відзначено достовірне зменшення активності захворювання. За даними повторних біопсій, через рік після терапії рітуксімібом відзначена позитивна динаміка морфологічних змін в клубочках нирки. Поряд з придушенням активності волчаночного нефриту відзначена позитивна динаміка екстраренальних проявів ВКВ (ураження шкіри і ЦНС, артрит, тромбоцитопенія, гемолітична анемія) Ритуксимаб застосовували за життєвими показаннями у пацієнтів з важким ураженням ЦНС (втрата свідомості, судоми, дезорієнтація, атаксія, сенсорна нейропатія) і з цітопеніческім кризом (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія). У всіх випадках призначення ритуксимабу призвело до швидкого поліпшення, жваво протягом декількох днів від початку лікування. Наростання позитивної динаміки, що переходить в стабільне поліпшення, спостерігали протягом 6-7 місяців.
Всім хворим за цей період часу вдалося значно знизити дозу преднізолону. Ритуксимаб ефективний також при катастрофічному АФС.
Bсе це свідчить про перспективи застосування ритуксимабу при розвитку критичних станів ВКВ, що загрожують життю пацієнтів.
Високоефективні повторні курси лікування ритуксимабом (7 пацієнтів - всього 18 курсів, в середньому 3 курсу на пацієнта) в підтримці ремісії від 6 до 12 міс.
Идиопатические запальні міопатії
Системні васкуліти
В даний час проведені три пілотних проспективних дослідження (всього 28 пацієнтів) і чотири ретроспективних спостереження (35 пацієнтів), які свідчать про ефективність ритуксимабу при системних васкулітах, асоційованих з антитілами до цитоплазми нейтрофілів (АНЦА). Ефективність ритуксимабу висока і досягає 90%. У 83% пацієнтів була досягнута повна ремісія, що зберігалася при відсутності терапії або на тлі прийому невеликих доз глюкокортикостероїдів. У 14 пацієнтів розвинулося загострення (через 9-21 місяців), успішно купірувати повторним призначенням ритуксимабу. Лікування ритуксимабом проводили як на тлі цитотоксичної терапії, так і у вигляді монотерапії (у поєднанні з невеликими дозами глюкокортикостероїдів). Слід підкреслити, що потенційним обмеженням для застосування ритуксимабу у вигляді монотерапії буває розвиток повної клінічної відповіді через 3 місяці після завершення лікування, що є неприйнятним для пацієнтів з швидким прогресуванням ураження внутрішніх органів.
синдром Шегрена
Попередні результати досліджень щодо застосування ритуксимабу при ранніх проявах первинного синдрому Шегрена і синдромі Шегрена, асоційоване з MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) -лімфомой (всього 37 пацієнтів), свідчать про високу ефективність лікарського засобу щодо системних проявів захворювання. Також відзначено суб'єктивне зменшення симптомів сухості і поліпшення функції слинних залоз. Ці дані дозволили сформулювати показання до призначення ритуксимабу при синдромі Шегрена. До них відносять артрит, периферичну невропатію, гломерулонефрит, кріоглобулінеміческнй васкуліт, рефрактерний склерит, важку цитопения, В-клітинні лімфоми. Слід звернути увагу, що у пацієнтів з синдромом Шегрена частота інфузійних реакцій (пов'язаних з синтезом антихимерних антитіл), вище, ніж при інших захворюваннях. При синдромі Шегрена рітуксімаб краще призначати не у вигляді монотерапії, а в комбінації з глюкокортикостероїдами та іншими імуносупресивними препаратами.
Таким чином, рітуксімаб ефективний і відносно безпечний препарат для лікування ревматоїдного артриту та інших важких аутоімунних ревматичних захворювань, його впровадження в клінічну практику по праву можна вважати великим досягненням ревматології початку XXI ст. В даний час тільки починається вивчення місця ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту. Найближчим часом необхідно оптимізувати тактику лікування (визначити мінімально ефективну дозу, оптимальний час проведення повторних курсів, можливості комбінованої терапії з іншими БПВП і біологічними агентами), визначити «предиктори» ефективності та резистентність до терапії (в тому числі вторинної неефективності), можливість застосування ритуксимабу при ранньому ревматоїдному артриті і в якості першого біологічного препарату. Немає повної відповіді на питання про ризик розвитку побічних ефектів (інфекційні ускладнення, злоякісні новоутворення та ін.) На тлі дли тельного виснаження пулу В-клітин, про оптимальну стратегію вакцинації, про безпечне застосування рітуксімба в комбінації з іншими біологічними агентами, про можливість застосування ритуксимабу у жінок під час вагітності та лактації, а також у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями в анамнезі.
Для простоти сприйняття інформації, дана інструкція із застосування препарату "Ритуксимаб" переведена і викладена в особливій формі на підставі офіційної інструкції для медичного застосування препарату. Перед застосуванням ознайомтеся з анотацією, що додається безпосередньо до медичного препарату.
Опис надано з ознайомчою метою і не є керівництвом до самолікування. Необхідність застосування даного препарату, призначення схеми лікування, способів і дози застосування препарату визначається виключно Лікуючим лікарем. Самолікування небезпечно для Вашого здоров'я.
Повідомте нам про помилку в цьому тексті: