-
Вступ
- 1 Історія
- 2 Властивості молекул
- 3 Молекулярні основи патогенезу
- 4 Класифікація
- 5 Етіологія
- 6 Шляхи зараження
- 7 Пріони і медичні інструменти
- 8 Пріонні захворювання людини
- 9 Потенційна небезпека для людини
- 10 Дослідження пріонів дріжджів та інших мікроміцетів
- 11 Критика Примітки
література
джерела
Не плутати з гіпотетичними елементарними частинками - преонов
Пріони (від англ. Proteinaceous infectious particles - білкові інфекційні частки) - особливий клас інфекційних агентів, чисто білкових, що не містять нуклеїнових кислот, що викликають важкі захворювання центральної нервової системи у людини і ряду вищих тварин (т. Зв. «Повільні інфекції»).
Пріонних білок, що володіє аномальної тривимірної структурою, здатний прямо каталізувати структурне перетворення гомологичного йому нормального клітинного білка в собі подібний (пріонних), приєднуючись до білка-мішені і змінюючи його конформацію. Як правило, пріони стан білка характеризується переходом α-спіралей білка в β-слоі.Пріони - єдині організми розмноження яких відбувається без участі нуклеїнових кислот.
1. Історія
У другій половині XX століття лікарі зіткнулися з незвичайним захворюванням людини - поступово прогресуючим руйнуванням головного мозку, що відбувається в результаті загибелі нервових клітин. Це захворювання отримало назву губчастої енцефалопатії. Схожі симптоми були відомі давно, але спостерігалися вони не в людини, а у тварин (скрейпі овець), і довгий час між ними не знаходили достатньої обгрунтованою зв'язку.
Шляхи перенесення причинного фактора хвороби, механізми проникнення пріонів в організм і патогенез захворювання вивчені поки недостатньо.
2. Властивості молекул
Пріонові білки ссавців не подібні з пріоновими білками дріжджів по амінокислотної послідовності. Незважаючи на це, основні структурні особливості (формування амілоїдних волокон і висока специфічність, що перешкоджає передачі пріонів від одного виду організмів до іншого) у них спільні. Разом з тим, прион, що відповідає за коров'ячий сказ, має здатність передаватися від виду до виду.
Правий малюнок - модель двох конформацій пріона; зліва відома, нормальна, конформація структури термінального ділянки C-terminal PrP C. (для відображення / завантаження см. RCSB Protein Databank).
3. Молекулярні основи патогенезу
Передбачуваний механізм «розмноження» пріонів.
В ході досліджень мозкових тканин померлих від пріонних інфекцій тварин було показано, що пріони не містять нуклеїнових кислот, а являють собою білки. [1] Одним з перших охарактеризованих поранених білків став PrP (від англ. P rion-r elated p rotein або p rotease-r esistant p rotein) масою близько 35 кДа. Відомо, що PrP може існувати в двох конформаціях - «здорової» - PrP C. яку він має в нормальних клітинах (C - від англ. Cellular - «клітинний»), в якій переважають альфа-спіралі, і «патологічної» - PrP Sc . власне пріонів (Sc - від scrapie), для якої характерна наявність великої кількості бета-тяжів. При попаданні в здорову клітину, PrP Sc каталізує перехід клітинного PrP C в пріонних конформацию. Накопичення пріонів білка супроводжується його агрегацією, утворенням високоупорядоченних фібриля (амілоїд), що врешті-решт призводить до загибелі клітини. Вивільнилися прион, мабуть, виявляється здатний проникати в сусідні клітини, також викликаючи їх загибель.
Функції білка PrP C в здорової клітини - підтримання якості мієлінової оболонки, яка у відсутності цього білка поступово стоншується. У нормі білок PrP C асоційований з клітинною мембраною, глікозильований залишком сіалова кислоти. Він може здійснювати циклічні переходи всередину клітини і назад на поверхню в ході ендо- та екзоцитозу [2]. Один такий цикл триває близько години. [Джерело не вказано 382 дня] У ендоцітозного бульбашці або на поверхні клітини молекула PrP C може розрізатися протеазами на дві приблизно рівні частини [джерело не вказано 783 дня].
До кінця механізм спонтанного виникнення пріонних інфекцій не ясний. Вважається (але ще не повністю доведено), що пріони утворюються в результаті помилок в біосинтезі білків. Мутації генів, що кодують пріонних білок (PrP), помилки трансляції, процеси протеолізу - вважаються головними кандидатами на механізм виникнення пріонів. Згідно з нещодавно проведеним дослідженням пріони здатні до дарвінівської еволюції за рахунок дії природного відбору. [3]
Є дані, що дає підстави вважати, що пріони є не тільки інфекційними агентами, а й мають функції в нормальних біопроцесів. Так, наприклад, існує гіпотеза, що через пріони здійснюється механізм генетично зумовленого стохастичного старіння.
4. Класифікація
Пріони ссавців - збудники губчастої енцефалопатії
У цій статті не вистачає посилань на джерела інформації.
Людина може заразитися пріонами, що містяться в їжі, так як вони не руйнуються ферментами травного тракту [джерело не вказано 587 днів]. Безперешкодно проникаючи через стінку тонкого кишечника, вони в кінцевому підсумку потрапляють в центральну нервову систему. Так переноситься новий варіант хвороби Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD). якої люди заражаються після вживання в їжу яловичини, що містить нервову тканину з голів худоби, хворих бичачої губчастої енцефалопатією (BSE, коров'ячий сказ).
На практиці доведено можливість пріонів заражати організм мишей повітряно-крапельним шляхом.
Пріони можуть проникати в тіло і парентеральним шляхом. Були описані випадки зараження при внутрішньом'язовому введенні препаратів, виготовлених з людських гіпофізів (головним чином гормони росту для лікування карликовості), а також зараження мозку інструментами при нейрохірургічних операціях, оскільки пріони стійкі до вживаних в даний час термічним і хімічним методам стерилізації [джерело не вказано 458 днів]. Ця форма хвороби Крейтцфельдта-Якоба позначається як ятрогенна (1CJD).
При певних, невідомих умовах, в організмі людини може відбутися спонтанна трансформація пріоннового білка в пріон. Так виникає так звана спорадична хвороба Крейтцфельдта-Якоба (sCJD). вперше описана в 1920 р незалежно один від одного Гансом Герхардом Крейтцфельдта і Альфонсом Марією Якобом. Передбачається, що спонтанне виникнення цієї хвороби пов'язане з фактом, що в нормі в людському тілі постійно виникає невелика кількість пріонів, які ефективно ліквідуються клітинним Апаратом Гольджі. Порушення цієї здатності «самоочищення» клітин може призвести до підвищення рівня пріонів вище допустимої межі норми і до їх подальшого неконтрольованого поширення. Причиною виникнення спорадичною хвороби Крейтцфельдта-Якоба згідно з цією теорією є порушення функції Апарату Гольджі в клітинах [джерело не вказано 458 днів].
Особливу групу пріонових захворювань є спадкові (вроджені) хвороби, викликані мутацією гена пріонового білка, який робить виник Пріонові білок більш схильним до спонтанного зміни просторової конфігурації і перетворення їх в пріони. До цієї групи спадкових захворювань відноситься і спадкова форма хвороби Крейтцфельдта-Якоба (fCJD). яка спостерігається в ряді країн світу [джерело не вказано 458 днів].
При пріонової патології найвища концентрація пріонів виявлена в нервовій тканині заражених людей. Значна кількість пріонів зустрічається в лімфатичної тканини. Наявність пріонів в біологічних рідинах, включаючи слину, поки не було однозначно підтверджено. Якщо уявлення про постійне виникненні невеликої кількості пріонів вірно, то можна припустити, що нові, більш чутливі методи діагностики відкриють це кількість пріонів, розкидане по різних тканин. В даному випадку, однак, мова піде про «фізіологічному» рівні пріонів, які не уявляють собою ніякої загрози для людини [джерело не вказано 458 днів].
6. Шляхи зараження
У цій статті не вистачає посилань на джерела інформації.
Гістологічний препарат, ураження тканини пріонами з утворенням характерної губчастої структури.
Дуже мало відомо про молекулярному характер пріонів, що викликають захворювання. Зараження можуть викликати приблизно 100 000 молекул, які в більшості випадків утворюють великі скупчення. Значення агрегації окремих молекул в асоціації для вірулентності пріонів - стійкість до дії ферментів, що розщеплюють білки, що стали непотрібними. Не можна виключити, що вірулентними є і окремі молекули пріонів. З деяких експериментів випливає, що для виникнення пріонів в тканині досить лише тимчасового контакту тканини з матеріалом, що містить пріони, і немає необхідності, щоб пріони були назавжди внесені в організм. Цей ризик є актуальним, наприклад, в зв'язку з використанням хірургічних інструментів, заражених пріонами. Процес трансформації «здорових» пріонових білків в пріони може бути ініційований простим контактом здорових тканин з пріонами, зафіксованими на хірургічному інструменті.
Хід хвороби і поширення пріонів по організму залежить від типу пріона. Пріони відрізняються складом амінокислот, характерних для даного виду, що визначаються видовим геном пріонового білка, а також так званими посттрансляційної модифікації або ступенем глікозилювання базової білкового ланцюжка. Посттрансляційна модифікація значно впливає на характеристики пріонів і саме їй приписують різницю між так званими пріоновими пологами. У разі нового варіанту (nvCJD) був поки що описаний лише один вид пріона, схожий з пріонами худоби, зараженого бичачої губчастої енцефалопатією. Тому перебіг захворювання у людини і тварин, заражених новим варіантам. практично однаково. У інших видів живих істот, проте, відомо багато пріонових пологів. У овець були описані приблизно два десятка таких пологів, що не вірулентніші для людини. Перебіг овечого пріонового захворювання в залежності від роду пріонів значно відрізняється - від дуже швидкого, з практично раптовою загибеллю, до повільного, затяжного.
Нетипові випадки клінічного перебігу нового варіанту у худоби, зараженого бичачої губчастої енцефалопатією, які мали місце в Японії та Італії [джерело не вказано 587 днів]. наводять на думку про існування більшої кількості пологів бичачих пріонів. Якби цей рід бичачих пріонів потрапив в організм людини, слід було б очікувати виникнення нового варіанту з симптомами і клінічним перебігом, відмінними від відомих випадків.
У пацієнтів, хворих на хворобу Крейтцфельдта-Якоба. пріони поширюються в нервовій системі, тканинах ока і лімфатичних тканин, включаючи мигдалини, селезінку, а також в сліпій кишці. Найбільша кількість пріонів знаходиться в нервовій системі, а найменше - в лімфатичної тканини.
Поки що не було зареєстровано жодного один випадок перенесення нового варіанту хвороби Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медичному втручанні, що є, зрозуміло, гарною новиною. З іншого боку, фахівці попереджають про перебільшеному оптимізмі, перш за все в умовах Великобританії, так як інкубаційний період може бути досить довгим (від 5-8 місяців до 10-15 років). [Джерело не вказано 587 днів]
7. Пріони і медичні інструменти
У цій статті не вистачає посилань на джерела інформації.
Пріони дуже стійкі до звичайних методів дезінфекції. Іонізуюче, ультрафіолетове або мікрохвильове випромінювання на них практично не діє. Дезінфекційні засоби, за допомогою яких традиційно в медичній практиці, діють на них лише в дуже обмеженій формі. Надійно їх ліквідують дезінфікуючі реактиви - сильні окислювачі, руйнівно діють на білки. [Джерело не вказано 587 днів]
Інше ускладнення є стійкість пріонів до високих температур. Навіть при автоклавуванні при 134 ° C протягом 18 хвилин неможливо досягти повного руйнування пріонів, і пріони «виживають» в формі, здатної викликати зараження. Стійкість до високих температур ще більш зростає, якщо пріони засохнуть на поверхні металу або скла або якщо зразки перед автоклавуванням були піддані дії формальдегіду. [Джерело не вказано 587 днів]
У Великобританії, де новий варіант є дуже серйозною проблемою, з цих причин вже використовуються одноразові хірургічні інструменти для тонзилектомії. В майбутньому напрошується альтернативне рішення: створення нових інструментів, з урахуванням підвищених вимог до очищення та знезараження. Одноразове використання інструментів згідно з принципами ВООЗ потрібно в разі стоматологічного обслуговування пацієнтів з діагностованим пріонних захворюванням або в разі підозри на нього.
8. Пріонні захворювання людини
Найбільш відомі пріонні інфекції, пов'язані з ураженням головного мозку:
- хвороба Крейтцфельдта - Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease);
- фатальна сімейна безсоння (Fatal Familial Insomnia);
- хвороба Куру (Kuru), пов'язана з ритуальним канібалізмом народності Форе в східній частині Нової Гвінеї;
- синдром Герстманна - Штройслера - Шейнкера (Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease).
9. Потенційна небезпека для людини
Незважаючи на незначну кількість явних випадків пріонних захворювань у людей, багато фахівців вважають, що є висока ступінь небезпеки «повільних» інфекцій для людини.
Є дані, що джерелом поширення можуть бути стоматологічні процедури, пов'язані з попаданням пріонів у кров'яне русло.
Під підозру потрапив також лецитин тваринного походження, що викликало скорочення застосування його в фармакологічній промисловості, і витіснення рослинним (в основному, соєвим) лецитином.
10. Дослідження пріонів дріжджів та інших мікроміцетів
Відомо, що в лабораторних і природних популяціях дріжджів та інших мікроміцетів зустрічаються фенотипи, які обумовлені не генетичними змінами, а альтернативним станом одного з нормальних білків, яке обумовлює ту чи іншу клітинне прояв. Дослідження поранених фенотипів дріжджів підтвердили гіпотезу про те, що ці прояви обумовлені тільки станом білка. Було показано, що пріони, екстраговані з клітин, можуть служити «насінням» освіти пріонів в пробірці. Один з найбільш добре вивчених білків, схильних до утворення пріонів у дріжджів - фактор термінації трансляції Sup35 (гомолог eRF3). Клітини, в яких присутня пріонів форма Sup35, називаються [PSI +] клітинами. Такі клітини мають змінений фізіологічний стан і змінений рівень вираження деяких генів, що дозволило висунути гіпотезу про те, що у дріжджів освіту пріонів може грати адаптатівний роль [4].
Крім Sup35 відомі також інші пріонні білки Saccharomyces cerevisiae - Rnq1, Swi1, Ure3, Oct1, Cyc8.
11. Критика
Mark Purdy і David R. Brown припустили, що металлоіони, взаємодіючи з пріоновими білками, можуть бути причиною розвитку пріон-індукованих (prion-mediated) захворювань. [5]
Purdy провів кластерне епідеміологічне дослідження при пріонних захворюваннях в районах з низькою концентрацією міді в грунтах. [Джерело не вказано 587 днів]