Як відомо, речовини, що стимулюють адреноре рецептори (адреноміметики) за спрямованістю дейст вия класифікуються на α адреномиметики (норе пінефрін, фенілефрин, етафедрін), в тому числі для місцевого застосування - топічні (фенілефрин, ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин, Інду золамін, Тетризолін) , α і β адреномиметики (Епіне Фрін, ефедрин, дефедрін), β (β 1 і β 2) адреноміметі ки (ізопреналін, гексопреналін, орципреналін) і се колективні β 2 адреноміметики короткої (тербута лин, сальбутамол, фенотерол) і тривалого (кленбу терол, сал етерол, формотерол) дії. ЛЗ даної групи поділяються на кшталт дії на прямі адреномиметики, безпосередньо стимулюють адренорецептори (норадреналін, адреналін, з преналін і ін.), Непрямі (симпатоміметики), викли вающие виділення медіатора норадреналіну в сі наптіческую щілину або сприяють його образо ванию в пресинаптичних бульбашках (орціпрена лин), і змішаного дії (ефедрин, дефедрін).
Першим ЛЗ цієї групи, запропонованим для купи вання нападів БА, був адреналін. який застосовувався у вигляді ін'єкцій, а з 1940 х рр. - і пу тим інгаляцій. Незважаючи на порівняно високу ефективність, він викликає безліч небажану тільних явищ, в основному пов'язаних з надмірна ної симпатичної стимуляцією серцево судинної системи і проаритмогенну дією. Крім того, інгаляції адреналіну можуть викликати тяже круглі пошкодження епітелію дихальних шляхів.
Перша хімічна модифікація адреналіну привела до синтезу в 1941 р ізопреналіна. неселек тивного стимулятора β 2 -адренорецепторів, кото
Глава 1. Адреноміметики (бронхоспазмолітікі і деконгестантів)
рий був призначений для інгаляційного ного застосування. Обидва ЛЗ надавали короткочасний ефект. Крім того, один з метаболітів ізопреналіна - метоксіізопреналін - мав β бло кірующім дією.
Активне застосування неселективних β 2 адреностимуляторов призвело в нача ле +1960 х рр. до збільшення смертності у хворих на бронхіальну астму. Вважається, що причиною цього стало безконтрольне (при від присутність терапії ГКС) застосування цих ЛЗ, внаслідок чого збільшувався ризик накопичення метаболітів з β бло кірующей активністю і небажаних них реакцій з боку серцево сосу ДіСтено системи.
Тому в подальшому розробка нових β 2 АС була спрямована на ство ня ЛЗ, що характеризуються високою се колективних щодо β 2 адреноре цепторов, мало піддаються воздей ствию ферментів (тербуталін, сальбута мовляв, фенотерол) і володіють великою тривалістю дії (формо терол і салметерол) - табл. 1.1.
Подальший розвиток ЛЗ цієї груп пи пов'язано з появою комбінова ванних ЛЗ (β 2 АС тривалого дейст
вия в поєднанні з інгаляційними ГКС), які мають ряд переваг в порівнянні з призначенням їх компо конструктивні окремо.
Див. Гл. 7. "Комбіновані засоби для терапії бронхообструктивного синдрому".
Механізм дії і фармакологічні ефекти
Фармакологічні ефекти ЛЗ цієї групи опосередковані стимуляцією β 2 -адренорецепторів в бронхах, щільність яких збільшується в міру змен шення діаметру останніх, а також че рез стимуляцію β 2 -адренорецепторів на поверхні огрядних клітин, лімфоцит тов, еозинофілів і ін. (Табл. 1.1).
При приєднанні молекули агоніс та до β 2 адренорецептори відбувається з сування конформації рецептора, акти вировано рецептор взаємодіє з регуляторним Gs білком, який в свою чергу активізує фермент аденілатциклазу (рис. 1.1). сприяючи синтезу і збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ. основними еф
Таблиця 1.1. Фармакологічні ефекти β 2 АС
Механізм дії і фармакологічні ефекти
За механізмом дії більшість місцевих судинозвужувальних ЛЗ (де конгестантов) є α адреноміме тиками, причому вони можуть виборець але діяти на α 1 або α 2 рецепто ри. Окремо стоять адреналін і Ефе дрин, які стимулюють як α. так і β адренорецептори. Як зазначалося вище, ефедрин, будучи адреноміме тиком змішаного типу дії, не тільки безпосередньо стимулює адренорецептори, а й викликає ви свобожденіе норадреналіну з преси наптіческіх везикул симпатичних синапсів (табл. 1.4).
Застосовувані в вигляді крапель і аерозолів лей, деконгестантів діють на регу ляцию тонусу кровоносних судин по лости носа. Активуючи адренергічні рецептори, вони викликають скорочення кавернозної тканини носових раковин і, як наслідок, розширення носових ходів і полегшення носового дихання.
Дані ріноманометріі показали, що ксилометазолин зменшує опираючись
ня повітряному потоку в порожнині носа на 8 год з його максимальним зниженням на 33%, в той час як фенілефрин - лише то на 0,5-2 ч з максимальним зниженням носового опору на 17%. Продол тивний ефект α 2 адреноміметиків пояснюється їх уповільненим виведенням їм з порожнини носа внаслідок уменьше ня кровотоку в слизовій оболонці.
Деконгестантів розрізняються по Вира ності і тривалості тера певтіческого і побічної дії. Всі ці ЛЗ при тривалому застосуванні ви викликають розвиток "синдрому рикошету". У меншій мірі це властиво фе нілефріну, який, володіючи м'яким
Таблиця 1.4. Адреноміметики місцевого застосування
РОЗДІЛ I. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ лікарських засобів ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ОРГАНІВ ДИХАННЯ
вазоконстрикторного дією за рахунок агонізма до α 1 адренорецепторів, не викликає значного зменшення кровотоку в слизовій оболонці носа. У той же час лікувальний ефект фе нілефріна менш виражений і менш про должітелен.
Місце в терапії
Короткі курси лікування топічні деконгестантами тривалістю не більше 10 днів можуть застосовуватися для зменшення сильної закладеності але са, зокрема, при гострому і загострений ванні хронічного інфекційного ріні та в комплексі з іншими методами ле чения, а також при алергічних ри нитах, кон'юнктивітах, синуситах і для полегшення риноскопії. Сосудосу жива ЛЗ можна використовувати і ситуаційно, наприклад, при повітряних перельотах у осіб з порушеною баро функцією середнього вуха і навколоносових пазух для профілактики розвитку ба роотіта і синуситу.
При використанні ЛЗ в терапевтічес ких дозах вони практично не усмоктув ються зі слизової оболонки і не посту пают в системний кровотік.
У рідкісних випадках відзначається відчуття печіння, поколювання і сухості в смуг ти носа. При високій гіперреактивності слизової оболонки носа интраназальное введення препаратів викликає її раз Роздратування, що супроводжується чханням і слізетеченіем. більшість дослід
ваний показало, що короткочасні курси лікування топічні деконгес ТАНТА не призводять до функціональних і морфологічних змін в слизу стій оболонці. Тривале (понад 10 днів) використання цих ЛЗ може ви зувати виражений набряк в порожнині носа з порушенням носового дихання (слідом ствие тахифилаксии), назальний гіпер реактивність, зміни гістологічес кого будови (ремоделювання) слізіс тієї оболонки, тобто розвиток медика ментозного гипертрофического або атро фического риніту.
Дуже рідко зустрічаються аллергичес кі реакції - висип, ангіоневротічес кий набряк. Слід також пам'ятати про віз мужніх побічні ефекти бензалко ніума хлориду - консервант, який входить до складу більшості топічних деконгестантів.
При неправильному застосуванні ЛЗ (передозуванні, ковтанні або по стрибку в очі) можливі системні побічні ефекти - головний біль, го ловокруженіе, підвищена возбуди мість, безсоння або сонливість, тре мор, розширення зіниць, підвищення внутрішньоочного тиску, порушення зору, нудота, блювота, тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, задишка, брон хоспазм, гіперглікемія та ін.
Протипоказання і застереження
Протипоказаннями є підвищена шенная чутливість до ЛЗ, перебуваючи ня після транссфеноідального гіпофі зектоміі. Не слід застосовувати деконге константи більше 10 днів, їх слід з осто рожностью призначати при наявності атро фических і субатрофіческіх змін слизової оболонки, при хронічному ри ните, закритокутовійглаукомі, цукор