Принципи призначення монотерапії естрогенами
Т.В. Овсяннікова. д.м.н. професор, І.А. КУЛИКОВ. к.м.н. Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сеченова
У статті представлені дані про особливості виникнення і перебігу хірургічної менопаузи у жінок репродуктивного віку. Обговорено принципи ведення даного контингенту жінок, можливості гормональної терапії, зокрема монотерапія препаратами естріолу.
Естрогени є основними гормонами жіночого організму і синтезуються в основному яєчниками. У незначній кількості ці гормони продукують плацента, жирова та інші периферичні тканини. Зв'язуючись із специфічними рецепторами, естрогени насамперед впливають на репродуктивну систему. Екстрагенітальний ефект полягає в регуляції стану молочних залоз, шкіри, кістково-м'язової системи, обміну речовин, особливостей росту волосся і ін. [3, 4].
Натуральні естрогени в організмі жінки представлені естрону, естріолом і естрадіолом. Останній з них володіє найбільшою біологічною активністю. У період фізіологічного згасання функції яєчників або після їх хірургічного видалення практично у всіх жінок розвиваються клімактеричні порушення різного ступеня вираженості - від легких вазомоторних до важких метаболічних (урогенитальная атрофія, остеопороз, атеросклероз).
Призначення менопаузальних гормональної терапії (МГТ) (цей термін використовують у даний час замість застарілого «замісна гормонотерапія»), передбачає підтримку стану здоров'я жінки в пери-та постменопаузі. Мета МГТ - частково заповнити знижену функцію яєчників при дефіциті статевих гормонів, використовуючи мінімально достатні дози гормональних препаратів, які реально покращили б загальний стан хворих, забезпечили б профілактику пізніх обмінних порушень і не супроводжувалися б побічними ефектами [5].
Показаннями для призначення МГТ в даний час є:
• вазомоторні симптоми зі зміною настрою, порушенням сну,
• симптоми урогенітальної атрофії, сексуальна дисфункція,
• профілактика і лікування остеопорозу,
• низька якість життя, пов'язане з клімактерієм, включаючи артралгії та м'язові болі,
• передчасна і рання менопауза,
• оваріектомія.
Жінки репродуктивного віку після оперативного видалення яєчників є найбільш складну групу з ранньою появою симптомів клімактерію і вимагають максимально швидкого медикаментозного лікування.
Частота оперативних втручань на матці та придатках в світі в даний час, на жаль, досить висока. Незважаючи на те що пік цих операцій припадає на 42,9 року, значну частину операцій на яєчниках виробляють в 20--39 років [1]. Незважаючи на загальноприйняту в гінекологічній клініці тактику максимально сприятливих оперативних втручань на репродуктивних органах, особливо у молодих жінок, зберегти яєчники вдається не завжди. В результаті розвивається штучна або хірургічна менопауза [2, 3].
Термін «хірургічна менопауза» застосовують по відношенню до жінок, менструальна функція яких була припинена в результаті оперативного видалення яєчників, коли проводиться:
• оваріоектомія без гістеректомії,
• оваріоектомія з гістеректомією,
• гістеректомія із збереженням одного / обох яєчників або частини яєчників після їх резекції.
Оваріоектомію без гістеректомії найчастіше проводять у жінок репродуктивного віку з тубооваріальний утвореннями, кістоми або раком молочної залози.
Оваріоектомія з видаленням матки - найпоширеніший варіант операцій. Нерідко основним показанням до них служить видалення тільки матки, а питання про видалення яєчників хірург приймає під час операції.
При перших двох варіантах оперативного втручання важкі естроген-дефіцитні стану і перші симптоми хірургічної менопаузи розвиваються дуже швидко: нерідко вже на 1-2-е добу. після операції у пацієнтки з'являються ранні (вазомоторні) симптоми клімактерію [4].
При третьому варіанті оперативного втручання у здебільшого жінок клімактеричні симптоми розвиваються поступово, і яєчники, навіть після оперативного втручання, функціонують практично до віку природної менопаузи. У 20--50% жінок функція яєчників припиняється в найближчі дні або місяці, т. Е. Задовго до віку природної менопаузи.
При настанні природної менопаузи рівень естрогену знижується протягом декількох років поступово і організм жінки адаптується до життя в умовах гіпоестрогенії. При хірургічній менопаузі у 70--90% жінок протягом декількох днів після операції розвивається синдром постоваріоектоміі і клінічна картина менопаузи.
Оваріектомія, виконана в репродуктивному віці, призводить до системних змін уже в перші місяці після операції. Ранні вазомоторні симптоми менопаузи - припливи і нічна пітливість з'являються після операції і наростають всі наступні дні. У меншої частини жінок припливи з'являються через 2-4 тижнів. а іноді і пізніше. Пізніше приєднується тахікардія, плаксивість, порушення сну та інші симптоми [2, 4]. Поряд з розвитком вазомоторних проявів, посилюються урогенітальні розлади (сухість і гіперемія слизової оболонки, свербіж, печіння, діаспорян), а також пізні (обмінні) і найбільш важкі - серцево-судинні захворювання (ССЗ) і остеопороз. Всі ці порушення розвиваються на кілька років раніше, якщо відразу після операції не призначається МГТ.
Сучасні режими МГТ включають в себе кілька варіантів і залежать від періоду менопаузи і наявності матки [5]:
I - монотерапія естрогенами або прогестагенамі;
II - комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) в циклічному режимі в фазі менопаузального переходу і в перименопаузі;
III - монофазная комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) в безперервному режимі в постменопаузі.
При хірургічній менопаузі починати лікування постоваріоектоміческого синдрому необхідно в перші тижні після операції. Відповідно до вказівок клінічних рекомендацій, рішення про проведення МГТ, зокрема монотерапії естрогенами, приймається індивідуально з урахуванням скарг, симптомів дефіциту естрогенів, якості життя та показників здоров'я, а також з огляду на індивідуальні фактори ризику, такі як вік, тривалість хірургічної менопаузи і ризик венозної тромбоемболії, інсульту, ІХС та раку молочної залози [5]. Схема і препарати підбираються лікарем індивідуально, з урахуванням віку жінки, наявності або відсутності матки, причини, за якою проведена операція, і наявності супутньої патології. Незважаючи на те що середня тривалість монотерапії естрогенами в перименопаузі становить 7 років, при хірургічній менопаузі тривалість лікування може бути різною і прийом гормонів бажано продовжувати до віку природної менопаузи [4, 5]. Рішення про тривалість МГТ приймається індивідуально з урахуванням мети терапії (зменшення симптомів клімактерію) і об'єктивної оцінки індивідуального балансу користі і ризику лікарем і пацієнткою.
МГТ у даного контингенту хворих включає в себе як монотерапію естрогенами, так і поєднання її з прогестагенами. Жінкам після оваріоектомії в поєднанні з гістеректомією показана системна монотерапія естрогенами. Однак якщо показанням до гістеректомії був аденоміоз, то цим пацієнткам призначається тільки комбінована терапія естроген-гестагенами препаратами.
Жінкам після оваріоектомії із збереженою маткою для захисту ендометрія рекомендується терапія комбінованими естроген-гестагенами препаратами.
При проведенні монотерапії естрогенами використовують препарати, що містять 17 # 946; -естрадіол, естрадіолу валерат, естріол, в циклічному або безперервному режимі. Шляхи введення: пероральний (таблетки) і парентеральний (гелі, пластирі); вагінальний (таблетки / креми / свічки / кільця).
Пероральний шлях введення естрогенів простий і зручний в застосуванні, однак має свої «за» і «проти» (табл. 1).
Таблиця 1. Переваги та недоліки пероральної гормонотерапії [5]
Співвідношення естрадіолу та естрону в сторону естрону
Для корекції клімактеричних розладів, як правило, застосовують натуральні естрогени. Натуральні естрогени за хімічною структурою ідентичні естрадіолу, який продукується в організмі жінки. У нас в країні зареєстровано і застосовуються трансдермальні форми у вигляді гелю (Дивігель, Естрожель) і пластиру (Клімара), вагінальні форми у вигляді крему і свічок (Овестін) і таблетовані препарати (Овестін, Прогінова).
Пероральний препарат Овестин містить естріол в дозі 2 мг.
Овестін (естріол 2 мг) зареєстрований в Росії у вигляді таблетованої форми. Ефективність та безпечність призначення естріолу всередину для лікування клімактеричного синдрому у жінок в перименопаузі була продемонстрована в дослідженнях японських вчених [6, 8]. При вивченні ефективності різних препаратів місткою гормональної терапії A. Kathleen і N. Head прийшли до висновку, що «естріол - один з гормонів, який офіційна медицина практично повністю ігнорує, але він має перспективи по ефективності лікування клімактеричних симптомів при меншій кількості побічних ефектів» [7].
У клінічних дослідженнях, проведених у жінок з природною і хірургічною менопаузою, було показано, що призначення естріолу в дозі 2 мг / добу всередину протягом 12 міс. є ефективним засобом для лікування клімактеричного синдрому [6, 8]. До 6-му міс. від початку терапії було відзначено достовірне зниження рівня ФСГ і підвищення естрадіолу при нормалізації індексу Купермана у 93% жінок. У той же час показники ліпідного обміну і функції печінки, кістковий метаболізм і артеріальний тиск при призначенні естріолу протягом 12 міс. залишалися на рівні до початку терапії.
При виражених вазомоторних симптомах климактерия після операції рекомендується призначення естріолу (Овестін) по 2 мг перорально 1 раз на добу (максимально 8 мг) протягом 4 тижнів. Після купірування симптомів доза поступово знижується до 1-2 мг / сут. Як правило, жінкам з видаленою маткою можна призначати монотерапію естрогенами без додавання прогестагенов протягом 5 років і більше.
Протипоказаннями до призначення монотерапії естріолом є:
• виявлення або підозрювані естрогенозавісімих пухлини (рак молочної залози, рак ендометрія);
• вагінальна кровотеча неясної етіології;
• підтверджена венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева тромбоемболія) протягом останніх 2 років;
• венозна тромбоемболія в анамнезі або тромбоз, якщо не проводиться терапія антикоагулянтами;
• цукровий діабет з ангиопатией;
• серповидно-клітинна анемія;
• порушення мозкового кровообігу;
• вагітність і лактація;
• підвищена чутливість до активної і / або допоміжних речовин препарату.
Монотерапія естріолом в дозі 2 мг дозволяє швидко купірувати клімактеричні симптоми, найближчим часом після оперативного видалення яєчників і отримати позитивний результат щодо вазомоторних проявів хірургічної менопаузи.
Інша важлива мета МГТ, крім корекції вазомоторних симптомів, - профілактика і лікування урогенітальної атрофії (УГА), що виникає на тлі вираженої гіпоестрогенії [9-11]. Наслідком УГА стає генітоурінарний менопаузальний синдром (ГМС) - комплекс симптомів з боку нижніх відділів сечостатевої системи, частота і ступінь вираженості яких наростає з віком жінки [12--19]. Так, якщо в 55--60 років скарги на урогенітальні розлади пред'являють 30% жінок, то у віковій групі 75 років і старше - вже близько 60%. Основними проявами ГМС служать симптоми атрофічного цістоуретріта і атрофічного вагініту: сухість слизової оболонки піхви, діаспорян, поллакиурия, ніктурія, неутримання і нетримання сечі. У 78% випадків симптоми атрофічних цістоуретріта і вагініту поєднуються [15-17, 20--22]. Патогенез ГМС обумовлений зниженням рівня естрогенів в перименопаузі і постменопаузі і уповільненням проліферативних процесів в слизовій оболонці піхви, наслідком чого стають:
# 9679; практично повне зникнення глікогену і елімінація лактобактерій [16, 17, 19, 20];
# 9679; зростання небезпеки інфекційних захворювань піхви і висхідній уроінфекціі;
# 9679; ішемізація піхви внаслідок зменшення діаметра артерій, зниження кількості дрібних судин, стоншування їх стінок, що обумовлює сухість і діаспорян.
Поєднання ішемічних і атрофічних процесів в слизовій оболонці піхви у міру збільшення тривалості климактерия призводить до зниження транссудації і поглиблення симптомів атрофічного вагініту [15, 21, 22]. Критеріями тяжкості ГМС служать симптоми нетримання сечі.
Для лікування ГМС показано застосування як системної МГТ, так і гормональної терапії місцевої дії. При ізольованому ГМС, а також при наявності протипоказань до системної МГТ, небажанні жінки приймати гормонотерапію, при первинному зверненні з приводу постменопаузальних і урогенітальних розладів у віці 65 років і старше доцільна місцева терапія естроген-містять препаратами.
Результати досліджень довели, що локальна форма естріолу має селективність відносно епітеліоцитів урогенітального тракту, із мінімальним системну дію. Локальна терапія естріолом сприяє відновленню вагінального епітелію і основних елементів сполучної тканини - колагену і еластину, нормалізації рН середовища і мікрофлори в піхві.
Специфічність дії естріолу визначають особливості його метаболізму і спорідненість до відповідних рецепторів: так, в клітини чутливих тканин (переважно слизова оболонка нижніх відділів урогенітального тракту) естріол надходить в основному шляхом пасивної дифузії з подальшим утворенням комплексів з цитозольними рецепторами і транслокацией в ядро клітини [12, 17, 24--26]. Естріол взаємодіє з епітеліальними структурами нижніх відділів урогенітального тракту щодо нетривалий час, якого достатньо для отримання лікувального ефекту, але недостатньо для взаємодії з рецепторами до естрогену, що і визначає розвиток побічних ефектів з боку молочних залоз і ендометрію [10, 11, 15, 20] .
Овестін для місцевого застосування на основі естріолу ефективний при лікуванні УГР, викликаних дефіцитом естрогенів в клімактерії. Оскільки естріол володіє короткою тривалістю дії, то застосовується одноразово добова доза не викликає проліферації ендометрія і не вимагає додаткової «терапії прикриття» гестагенами. Крім того, естріол може впливати на якість і кількість цервікальногослизу, що дозволяє використовувати його при лікуванні безпліддя, викликаного цервикальним фактором [23, 27].
Овестін випускають для місцевої терапії у вигляді [23, 28]:
• вагінальних супозиторіїв (0,5 мг естріолу);
• вагінального крему (1 мг естріолу в 1 г крему).
Тривалість лікувального курсу місцевої терапії овестін - 2-3 тижнів. щоденного застосування препарату, далі доцільно проведення підтримуючої терапії, коли крем або свічки Овестін застосовують 2 рази на тиждень тривало для профілактики симптомів урогенітальних розладів. Побічні ефекти розвиваються рідко і проявляються напруженістю молочних залоз, нудотою, затримкою рідини і гіперсекрецією цервікальногослизу.
Лікувальний ефект системної МГТ і місцевого застосування естріол-містять засобів безпосередньо залежить від часу старту лікування: чим раніше воно розпочато, тим більше виражений буде досягнутий результат.