Панкреатит - захворювання, яким страждає найбільш працездатна частина населення. Частота його неухильно зростає, а діагностика і лікування представляють значні труднощі.
У міру прогресування захворювання хронічний панкреатит (ХП) супроводжується розвитком функціональної панкреатичної недостатності внаслідок втрати функціонуючої паренхіми органу через запальної деструкції і формування фіброзу тканини. Секреція підшлункової залози (ПЖ) грає ключову роль в реалізації травлення в цілому і в реалізації травлення в тонкій кишці - особливо [1]. Фіброз і атрофія ПЖ призводить, крім зниження секреції ферментів, також до зменшення секреції бікарбонатів і істотного зниження обсягу панкреатичного секрету. При ХП фіброзна інфільтрація веде до зменшення кількості острівців Лангерганса і їх дисфункції. Гормони, що виробляються в клітинах острівців, впливають на функцію ацинарних клітин: інсулін підсилює виділення панкреатичного соку, а соматостатин і панкреатичний поліпептид інгібує секрецію ензимів [2, 3]. В даний час виявлено, що топографічне розташування острівців і ацинарной тканини дозволяє здійснювати регуляцію екзокринної функції ПЖ через острівці, що підтверджується відкриттям портального капілярного кола кровообігу ПЖ, наявність якого забезпечує потрапляння гормонів безпосередньо з острівців на сусідні ацинуси. Артеріальний кровопостачання здійснюється спочатку через альфа- і дельта-клітини, і тільки потім кров потрапляє до бета-клітин. Гормони, секретуються альфа- і дельта-клітинами, можуть у високій концентрації досягати бета-клітин і потім - ацинарной тканини ПЖ [4]. В експерименті показано, що інсулін підвищує транспорт глюкози і амінокислот в ацинарной тканини, синтез і фосфорилювання білків, холецістокінініндуцірованную секрецію амілази [5]. Гіпоінсулінемія призводить до пригнічення росту ацінарних клітин і синтезу панкреатичних ензимів [6]. З іншого боку, виявлено участь гастроінтестинальних гормонів в регуляції секреторної діяльності бета-клітин. Продемонстровано стимулюючий вплив на секрецію інсуліну секретину, холецистокініну, гастрину - гормонів, що регулюють екзокринну функцію ПЖ [7, 8].
Таким чином, в регуляції ендокринної діяльності ПЖ має місце інтегральне вплив цілого ряду гормонів шлунково-кишкового тракту, які впливають на функцію бета-клітин ПЖ в процесі травлення. Інсулін є підсилювачем і модулятором впливу шлунково-кишкових гормонів на ацінарние клітини. З іншого боку, СД 1-го і 2-го типу протікає з порушенням зовнішньосекреторної функції ПЖ і диспепсичними розладами [20-22]. Дефіцит інсуліну будь-якого генезу розглядається як основна причина розвитку фіброзу, жирової дегенерації і атрофії ацинарних клітин [23]. Частота розвитку ускладнень при СД, обумовлених ХП, така ж, як і при інших формах СД, і залежить від тривалості діабету і адекватності терапії [7].
Метою дослідження було: виявлення особливостей перебігу ХП, ускладненого СД, і обговорення принципів консервативної терапії.
Матеріали, методи і результати дослідження
Обстежено 66 хворих ХП у віці від 30 до 65 років (55 чоловіків і 11 жінок), середній вік 46,8 ± 9,2 року. Захворювання супроводжувалося у 22 (33,3%) хворих формуванням кальциноза ПЖ, у 13 (19,7%) - кіст ПЖ, у 5 (7,6%) діагностовано псевдотуморозная форма ХП і 10 (15,2%) хворих мали клінічне і лабораторне підтвердження наявності СД. У 23 (34,9%) хворих в період загострення захворювання відзначалося значне підвищення рівня глюкози крові натще, а в період ремісії він коливався в межах 6,1-6,9 ммоль / л. З приводу ускладненого перебігу ХП проведено 14 резекційні і 11 дренуючих операцій на ПЖ. Діагноз ХП був поставлений на підставі клінічних, інструментальних, лабораторних даних. Етіологічними причинами захворювання у 50 хворих було зловживання алкоголем, а у 6 - жовчнокам'яна хвороба, у 10 - етіологічна причина не з'ясована.
Внешнесекреторную функцію ПЖ оцінювали за результатами дихального тесту з використанням 13 С-тріоктанаіна, який призначений для діагностики in vivo зовнішньосекреторної функції ПЖ, дослідження метаболізму жирів. Тригліцериди, що містять різні жирні кислоти, є основними компонентами природних жирів. Чинне фармакологічне речовину - 1,3-дістераріл-2- (I- 13 С) октаноілгліцерол, мічений стабільним ізотопом вуглецю. Він метаболізується в два етапи. На першому етапі відбувається відщеплення 1 13 С-каприлової кислоти в позиціях 1, 3, що відбувається, в основному, під дією ліпази, що синтезується ПЖ. На другому етапі відбувається всмоктування відщеплення молекул каприлової кислоти і 2- (1-13 С) -монооктаноілгліцерола, якому може передувати його розщеплення до каприлової кислоти. Каприлова кислота при надходженні в тонку кишку швидко всмоктується, зв'язується з альбуміном крові і через систему портального кровотоку або лімфатичну систему і систему загального кровообігу в складі ліпопротеїнів доставляється в печінку. Основний канал метаболізму каприлової кислоти - митохондриальное бета-окислення, що приводить до утворення бікарбонат-іона, що містить вуглець-13, який поповнює бікарбонатний пул крові. Це призводить до збільшення частки вуглецю-13 в углекислоте повітря, що видихається. 13 С-тріоктаноін-тест проводився натще. Процедура проведення займає 6 годин. Під час дослідження хворому заборонялося палити, проявляти фізичну активність і приймати їжу. Для проведення тесту готували тестовий сніданок. До і після прийому тестового сніданку хворий проводив збір зразків повітря, що видихається в спеціальні пронумеровані колектори. У колектор № 1 - зразки повітря до прийому сніданку, потім з інтервалом 30 хвилин в інші пронумеровані колектори. Висновок про стан зовнішньосекреторної функції ПЖ робиться на підставі обробки отриманих даних за сумарною часткою виділеної изотопной мітки під кінець шостої години дихального тесту. Точкою розподілу пацієнтів з нормальною і порушеною функцією ПЖ є величина 44%. Якщо сумарна частка виділяється мітки менше зазначеної величини, то це вказує на порушення зовнішньосекреторної функції ПЖ.
Результати дослідження та їх обговорення
Отримані результати за даними дихального тесту свідчили про зниження екзокринної функції ПЖ у хворих з ХП як з ускладненнями, так і без ускладнень при порівнянні з нормою 44% (24,3 ± 1,7 і 26,6 ± 1,3% відповідно). Значне зниження сумарної частки виведеної мітки спостерігається у хворих з ХП і кальцинозом ПЖ, СД, після резекційні операцій з приводу ускладнень ХП (табл. 1), і були достовірні відмінності при порівнянні з групою хворих ХП без ускладнень. Рівень же С-пептиду в цих групах хворих знижувався і достовірно відрізнявся при порівнянні з групою хворих ХП без ускладнень (табл. 2), а у хворих ХП і СД був знижений до 0,11 ± 0,02 нг / мл, при нормі 0 , 7-1,9 нг / мл, тобто нижче мінімальних значень норми. У хворих ХП з порушенням глюкози натще рівень С-пептиду склав 1,22 ± 0,14 нг / мл, а у хворих ХП без ознак порушення вуглеводного обміну 1,76 ± 0,12 нг / мл. Виявлено пряму кореляційну залежність між рівнем С-пептиду і показниками дихального тесту у хворих ХП після резекційні операцій (r = 0,84, p = 0,03). Антитіла до інсуліну не визначались у всій групі досліджуваних хворих. При ХП, ускладненому СД, у 7 хворих виявлявся кальциноз, у 5 - були проведені резекційну операції, 3 хворих мали кальциноз ПЗ, і у них проведені резекційну операції на ПЖ. Етіологічної причиною панкреатогенного СД, або СД 3-го типу, в нашому дослідженні був алкоголь. Таким чином, можна зробити висновок, що у хворих ХП при формуванні кальциноза ПЖ, резекциях ПЖ можна прогнозувати розвиток СД, що підтверджується і літературними даними. Ранній розвиток кальцифікації і проведення панкреатодуоденектомія є факторами ризику формування СД. Так, при наявності кальцифікації небезпека розвитку СД збільшується в 3 рази, а після тотальної панкреатектомії СД розвивається у всіх випадках, після резекційні операцій на ПЖ в 40-50%. Такі ускладнення ХП, як псевдокісти, дуоденостеноз, холедохостеноз, тромбоз селезінкової та ворітної вен, не є факторами ризику приєднання СД [24, 25]. Порушення зовнішньосекреторної функції ПЖ у хворих панкреатогенной СД найчастіше буває важкого ступеня, тобто екзокринна і ендокринна недостатність розвиваються паралельно. Антитіла до інсуліну у всій групі досліджуваних хворих ХП були негативні, що ще раз доводить специфічний тип СД при ХП. Антитіла до інсуліну можуть виявлятися тільки при СД 1-го типу [26]. При СД 1-го і 2-го типу екзокринна недостатність частіше буває легким і помірним. Особливу увагу слід звернути на той факт, що на практиці найчастіше невірно діагностують ЦД 1-го або 2-го типу, а не СД 3-го типу, але між цими типами СД є відмінності як у патогенетичних механізмах розвитку захворювання, так і в лікувальної тактики (табл. 3) [13, 25].
Лікування СД при ХП має бути індивідуальним і проводиться інсуліном. Підтримка оптимального рівня глюкози може запобігти мікроциркуляторні ускладнення. В даний час інсулінотерапія проводиться різними методами з застосуванням різних форм інсуліну. Використовують, як правило, препарати людського генно-інженерного інсуліну. Оптимальним є режиму інтенсифікованого інсулінотерапії з введенням інсуліну короткої дії перед кожним прийомом їжі і ін'єкцією інсуліну пролонгованої дії перед сном. Така терапія дозволяє імітувати фізіологічну секрецію інсуліну, при якій є базисний рівень гормону в крові і пік його секреції - у відповідь на харчові подразники. Доза інсуліну пролонгованої дії становить близько половини загальної кількості введеного інсуліну [7, 26]. Крім того, хворі на ЦД при ХП повинні обов'язково отримувати ферментну замісну терапію в адекватних дозах постійно, що робить позитивний вплив на компенсацію діабету. Вплив замісної терапії на метаболізм глюкози у хворих на ЦД, мають екзокринну недостатність ПЖ, залишається до кінця не вирішеним. В одних дослідженнях було встановлено поліпшення контролю глюкози в крові і зниження гликированного гемоглобіну (HbA1c) у хворих на ЦД і екзокринної недостатністю, які отримували замісну терапію, в інших - цей ефект був відсутній, але перебіг цукрового діабету стало більш стабільним [27]. Крім того, ферментним потенціалом травних залоз позначається відносна кількість синтезованих залозами ферментів, що складається в прямій залежності від величини клітинного пулу-продуцентів ферментів. У хворих ХП з ускладненим перебігом захворювання після ПДР відбувається значне зниження ферментного потенціалу ПЖ [28]. Серед препаратів, які використовуються для ферментної замісної терапії, можна виділити Креон®. Дозування препарату - 10 000, 25 000 і 40 000 ОД ЄФ. При підборі ферментного препарату для замісної терапії визначальним є активність ліпази. Це пов'язано з тим, що при захворюваннях ПЖ продукція і секреція ліпази страждають раніше, ніж амілолітичних і протеолітичних ферментів. Ліпаза швидше і більш виражено інактивується при закислення дванадцятипалої кишки (ДПК) через зниження продукції панкреатичних бікарбонатів. При зниженні рН в ДПК відбувається преципітації жовчних кислот, що посилює порушення всмоктування жиру. Доза препарату при СД, обумовленому ХП, зазвичай не менше 25 000-40 000 ОД ЄФ на один прийом і не менше 100 000-180 000 ОД ЄФ на добу. Про необхідність застосування високих доз ферментних препаратів у хворих з важким ступенем панкреатичної недостатності є вказівки в літературних джерелах останніх років [29].
Л. В. Винокурова, доктор медичних наук
І. С. Шулятьєв, кандидат медичних наук
Г. Г. Варваніна, доктор медичних наук
В. Н. Дроздов, доктор медичних наук, професор
ГУ ЦНДІ гастроентерології Департаменту охорони здоров'я міста, Москва