Формування статі. Пол людини визначається сукупністю ознак І включає:
Генетичний підлогу (генотип), що формується при утворенні зиготи і залежить від хромосомної конституції сперматозоїда (X або Y).
Гонадний підлогу, який визначається групою факторів, що детермінують і формується близько 7-го тижня внутрішньоутробного розвитку у ембріона чоловічої статі і на 8-9-му тижні у ембріона жіночої статі.
Гормональний підлогу, залежить від типу гонади і спектру гормонів, які вона продукує.
Соматичний (фенотипический) підлогу, що формується під впливом статевих гормонів до 20-му тижні гестації і визначається у новонароджених за будовою зовнішніх геніталій, а починаючи з пубертатного періоду - і за особливостями вторинних статевих ознак.
Психічний підлогу (пол самосвідомості), диференціює внутрішньоутробно під дією статевих гормонів на вищі і підкіркові центри ЦНС і остаточно формується до 2-3-річного віку.
Паспортний підлогу, який визначається по соматичного підлозі - виду зовнішніх геніталій після народження.
Гонади у людини утворюються на вентромедіальної поверхні первинної нирки і стають помітні на 3-4-му тижні внутрішньоутробного розвитку. Первинні статеві клітини, які виявляють у зародка на 1 4 посилання - 1 5 - й день внутрішньоутробного розвитку, на 4 - 5 - му тижні мігрують в зачатки гонад. До 7-го тижня гонади у плодів жіночої і чоловічої статі мають індиферентне будова.
Диференціація чоловічий гонади визначається генетичним підлогою і залежить від взаємодії продуктів ряду генів, що відповідають за детермінацію і диференціювання статі. Якщо генетичний підлогу плоду чоловічої (Каріо-тип 46, XY), то під впливом сигналу, закодованого на короткому плечі # 933; хромосомою (ген SRY), на 7-му тижні гестації починається диференціювання гонади за чоловічим типом: формування клітин Сертолі, які б виробляли Антимюллерів гормон (АМГ), і канальців. На 8 - 9 - му тижні диференціюються клітини Лейдіга, з цього ж часу починається секреція ними тестостерону, і станом на 1 4 - 1 | 8 - му тижні рівень тестостерону в сироватці плода досягає рівня дорослого чоловіка.
Диференціація жіночої гонади у ембріонів з каріотипом 46, ХХ починається на 8 - 9 - му тижні внутрішньоутробного розвитку. На 9 посилання - 1 3 - й тижня частина оо-гоній перетворюється в первинні ооцити, а станом на 1 1 - 1 6 - й тижня утворюються первинні (прімордіальние) фолікули. Вважається, що у внутрішньоутробному періоді жіночі гонади не продукує гормони, і розвиток жіночої репродуктивної системи йде за відсутності будь-яких гормональних впливів по так званому нейтральному, або індиферентному, шляхи.
Внутрішні геніталії у плодів жіночої і чоловічої статі розвиваються з д в у х пар статевих проток - мюллерових і вольфових. До 8 - го тижня внутрішньоутробного розвитку будова внутрішніх геніталій у плодів чоловічої і жіночої статі не відрізняється.
У плоду чоловічої статі до 9-му тижні гестації під впливом АМГ, що має місцеву дію, Мюллерова протоки майже зникають. У плода жіночої статі під час відсутності АМГ Мюллерова протоки персистують і дають початок маткових трубах, матці і верхньої третини піхви.
Для розвитку вольфових проток необхідно вплив тестостерону, причому важлива його висока локальна концентрація. У плодів чоловічої статі вольфови протоки дають початок придатку сім'яника, семевиносящему і семі-вивергатися протоках, насінних бульбашок, які розвиваються станом на 1 4 - й тижні гестації. При відсутності тестостерону вольфови протоки піддаються регресу після 10-го тижня розвитку, що і відбувається при розвитку за жіночим типом.
Формування внутрішніх і зовнішніх геніталій за жіночим типом відбувається за відсутності будь-яких гормональних впливів.
Зовнішні геніталії розвиваються з індиферентної закладки: статевого горбка, статевих складок, статевих валиків і урогенітального синуса. Для диференціювання зовнішніх геніталій за чоловічим типом необхідна присутність в тканинах-мішенях ферменту 5-а-редуктази, яка перетворює тестостерон в його більш активну форму - 5-а-дигідротестостерон (ДТЗ). У плодів чоловічої статі після 1 0 - го тижня гестації з статевого горбка розвивається статевий член, з статевих складок - проксимальна частина уретри, з статевих валиків - мошонка, з матеріалу урогенітального синуса - передміхурова залоза і куперови (бульбоуретральние) залози. Основні етапи, аж до утворення пенильной уретри, завершуються до 14-16-му тижні внутрішньоутробного розвитку. За відсутності 5-а-редуктази, так само як і під час відсутності тестостерону, формування зовнішніх геніталій відбувається по нейтральному - жіночим типом.
Диференціація зовнішніх геніталій за жіночим типом відбувається без впливу будь-яких гормонів, і основні її етапи припадають на період від 17-ї до 20-го тижня гестаііі. З статевого горбика розвивається клітор, з статевих складок - малі статеві губи, з статевих валиків - великі статеві губи, з урогенітального синуса - нижні 2/3 піхви.
Після 20-го тижня внутрішньоутробного розвитку плоду чоловічої статі відбувається міграція яєчок в мошонку, формування пахових каналів і у плодів обох статей - зростання і остаточне формування внутрішніх і зовнішніх геніталій.
Порушення статевого диференціювання (інтерсексуалізм) об'єднує групу вроджених різних по етіології і патогенезу захворювань репродуктивної системи, при яких є невідповідність одного або декількох компонентів, що визначають стать. Інтерсексуалізм може бути діагностований в будь-якому віці, але частіше за все при народженні або в період статевого дозрівання.
Клінічно можна виділити дві форми інтерсексуалізм - з неправильним будовою зовнішніх статевих органів ^ без аномалії зовнішніх геніталій.
Гермафродит, або двостатеві, є варіантом інтерсексуалізм, при якому є вроджене аномальне будова зовнішніх геніталій, що утрудняє визначення статі дитини. Найчастіше виявляється при народженні, зустрічається з частотою 1: 1700-1: 2500 новонароджених.
Етіологія. Оскільки диференціювання чоловічої гонади визначається генетичним підлогою і залежить від взаємодії продуктів ряду генів, що відповідають за детермінацію і диференціювання статі, при порушенні цього процесу диференціювання гонади за чоловічим типом або не відбувається, або відбувається тільки в невеликої частини клітин гонади, або гонади диференціюються, а потім починається їх регресія. У першому випадку гонада заміщується сполучною тканиною, в другому випадку під час гістологічного дослідження в сполучнотканинному тяже знаходять ознаки диференціювання гонади за чоловічим типом, в третьому - яєчка рудиментарні або відсутні. Варіанти гермафродитизму, обумовлені аномальним розвитком насінники, носять загальна назва помилковий чоловічий гермафродитизм (ЛМГ).
ЛМГ частіше формується при абераціях статевих хромосом, причому в карі-отіпе обов'язково присутній Y-хромосома; музичних каріотип, наприклад, 45, # 935; / 46, # 935; # 933 ;, 45, # 935; / 46, # 935; # 935; / 46, # 935; # 933 ;; іноді при синдромі Клайнфельтера (47, # 935; # 935; # 933;). У ряді випадків хворі мають нормальний набір хромосом - 46, # 935; # 933 ;, але є генний дефект ферментів, які беруть участь в синтезі тестостерону, анти-мюллерова гормону або рецепторів до цих гормонів. Дані захворювання частіше успадковуються по аутосомно-рецесивним типом.
Ендогенна гіперандрогенія або екзогенне введення препаратів з андро-генним ефектом призводять до маскулінізації геніталій плоду жіночої статі, і ці варіанти гермафродитизму називають помилковий жіночий гермафродитизм (ЛЖГ).
ЛЖГ формується у дітей з нормальним жіночим каріотипом (46, ХХ), вкрай рідко - при синдромі Шерешевського-Тернера (45, Х / 46, ХХ). Він може сформуватися під впливом тестостерону та інших андрогенів, що проникають до плоду через плаценту при андростероме, погано компенсованому анд-рогенітальном синдромі у матері, прийомі під час вагітності андрогенів (тестостерон при мастопатії) або великих доз прогестерону, туринала.
90% ЛЖГ обумовлені надлишковою продукцією андрогенів надниркових залоз плода жіночої статі при вродженої гіперплазії кори надниркових залоз.
Рідкісною формою порушення статевої диференціювання, зумовленої аномалією генетичної статі, є істинний гермафродитизм (ІГ). При цій формі у одного і того ж індивідуума є гонади як жіночого, так і чоловічої статі, причому в тканини яєчників присутні фолікули, а в тканини яєчок - насінні канальці.
Причина ІГ не ясна. У хворих з мозаїчним каріотипом 46, XX / 46, XY (химери) передбачувана причина - подвійне запліднення однієї яйцеклітини. У 80% хворих ІГ - каріотип 46, ХХ. Описано сімейні форми з ка-ріотіпом 46, XX, в зв'язку з чим передбачається відсутність гена репрессора яєчок. Допускається можливість мінімального мозаїцизму (присутність Y-хромосоми тільки в деяких лініях зародкових клітин).
Патогенез. ЛМГ формується на першому етапі розвитку репродуктивної системи, коли відбувається закладка і диференціювання первинної гонади. Насінники, як правило, недорозвинені в більшій чи меншій мірі, іноді знаходять тяжі з вкрапленнями клітин Лейдіга, частіше розташовуються в черевній порожнині і паховій каналі. Лише при синдромі тестикулярной фемінізації насінники сформовані правильно.
Диференціація внутрішніх і зовнішніх геніталій за чоловічим типом є гормонально-залежним, а отже, найбільш легко уразливим процесом. При порушенні регуляції, синтезу, секреції, метаболізму чоловічих статевих гормонів (тестостерону, антімюллерова гормону, дігідротесто-стерону), зміні чутливості органів-мішеней до них, екзогенному введенні препаратів, що мають антиандрогенним ефектом, внутрішні і зовнішні статеві органи формуються аномально, і їх будова залежить від функціональної активності тканини яєчка у внутрішньоутробному періоді і варіює від майже нормального жіночого до майже нормального чоловічого. При недостатності тестостерону внутрішні чоловічі статеві органи - насінні бульбашки, придаток сім'яника, сім'явивіднупротоку, передміхурова залоза не розвинені. У випадках, коли відсутня і Антимюллерів гормон, є жіночі внутрішні геніталії - похідні Мюллерова проток - матка, труби, верхня третина піхви. Зовнішні статеві органи завжди аномальні.
ЛЖГ характеризується вірилізацією зовнішніх статевих органів. У хворих найчастіше є яєчники і внутрішні статеві органи за жіночим типом. Ступінь вірилізації зовнішніх геніталій залежить від часу впливу, його тривалості та інтенсивності. Надлишок андрогенів до 1 4 - й тижні гестації викликає зрощення губно-мошоночних складок, після 14-го тижня - тільки гіпертрофію клітора. Вирилизация стосується в основному зовнішніх геніталій, так як для диференціювання внутрішніх геніталій за чоловічим типом необхідна висока локальна концентрація тестостерону.
При ІГ є одночасно гонади чоловічої і жіночої статі, роздільні або об'єднані в один орган (ovotestis), внутрішні геніталії змішані - однорога матка, труба, облітерірован піхву на стороні, де є яєчник, сім'явивіднупротоку, придаток сім'яника - на боці яєчка. Зовнішні геніталії невизначені.
Клінічна картина. При всіх формах гермафродитизму клінічна картина однакова: аномальна будова зовнішніх геніталій від майже нормальних жіночих до майже нормальних чоловічих, що не дозволяє визначити стать дитини. Виразність порушень не залежить від генетичної статі, форми гермафродитизму, а обумовлена лише ступенем гормональних порушень. У осіб жіночої статі визначаються гіпертрофія клітора, урогенітальний синус (зовнішній отвір уретри і піхви, що відкривається одним отвором на промежини, задньої поверхні, підставі або голівці клітора), коротка статева щілина, мошонкообразние великі статеві губи. Для опису геніталій у дітей з Інтерсексуальність будовою зовнішніх статевих органів використовують шкалу A.Prader (рис. 21.1).
Мал. 21.1. Ступені вірилізації зовнішніх статевих органів (Prader # 913 ;. 1971).
IIIстепень - клітор великий з головкою і крайньою плоттю, що нагадує статевий член, великі статеві губи мошонкообразние, загальний отвір уретри і піхви - урогенітальний синус, який відкривається у кореня клітора за типом мошоночной гипоспадии;
IVстепени - клітор пенісообразний з пенильной уретрой, що відкривається на нижній поверхні або під головкою клітора, великі статеві губи не відрізняються від мошонки, зрощені по середній лінії;
Vстепень - пенісообразний клітор нічим не відрізняється від статевого члена хлопчика відповідного віку з отвором уретри на кінці головки, а в старшому віці визначається передміхурова залоза.
У хлопчиків порушення формування зовнішніх геніталій полягає в гіпоплазії статевого члена, промежини, стовбурової гіпоспадії, розщепленні і гіпоплазії мошонки. Яєчка частіше не виявляють, але іноді їх пальпують в пахових каналах (як правило, гипоплазирована).
Інші симптоми обумовлені клініко-патогенетичним варіантом захворювання. Можливі пороки розвитку, частіше нирок, дізембріогенетіческіе стигми. При ряді ферментних дефектів (недостатність 20,22-десмолази, 21-гідроксилази, 17-гідроксилази) в період новонароджене ™ з'являються ознаки гострої або хронічної недостатності надниркових залоз.
Діагноз гермафродитизму встановлюють тільки на підставі факту аномального будови зовнішніх геніталій, як правило, при народженні. У розмові з батьками краще уникати терміна гермафродитизм.
Диференціальний діагноз різних форм гермафродитизму за зовнішнім виглядом зовнішніх геніталій неможливий, проте зважаючи на необхідність терміново вирішити питання про вибір паспортного статі необхідно в перші дні життя провести ряд досліджень:
Встановлення генетичного статі - визначення статевого хроматину і каріотипу. Це дослідження при аномальному будові зовнішніх генитив лий виконують в перші дні життя. Іноді вже цитогенетическое досліджень ня дозволяє уточнити форму гермафродитизму, наприклад, при синдромах Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера або при деяких варіантах істин ного гермафродитизму. При каріотипі 45, Х; 45, Х / 46, ХХ і інших варіантах (при відсутності Y-хромосоми) паспортний стать - жіноча.
А. Якщо статевий хроматин позитивний і виявлений нормальний жіночий каріотип 46, X X. то в першу чергу необхідно виключити ВГКН, зокрема, найбільш часту (до 80%) її форму-дефіцит 21-гідроксилази (с. 370). Далі проводять диференціальну діагностику інших форм ЛЖГ (табл. 21.19).
Б. Якщо в каріотипі є Y-хромосома (нормальний чоловічий каріотип 46.XY або каріотип, що містить Y-хромосому або її фрагмент), то наступним етапом є ультразвукове дослідження органів малого тазу або ге-нітографія для уточнення будови внутрішніх геніталій. При чоловічому будову внутрішніх геніталій проводять диференціальну діагностику між порушеннями біосинтезу тестостерону, дефіцитом 5-а-редуктази і неповної формою тестикулярной фемінізації, при жіночому будові внутрішніх геніталій - між дисгенезією яєчок і істинним гермафродитизмом.
При відсутності пальпованих гонад обов'язково проводять їх гістологічне дослідження за допомогою лапароскопії або діагностичної лапарото-ми Академії (див. Табл. 21.20). Функціональну активність гонад рівень блоку при порушеннях стероїдогенезу, чутливість тканин-мішеней до андрогенів можна оцінити при дослідженні базальних і стимульованих рівнів статевих гормонів і субстратів, що накопичуються до блоку, і реакції органів-мішеней на тестостерон. Уточнення рівня біохімічних порушень (дефіцит ферментів) можливо тільки в спеціалізованих центрах.
Лікування. При будь-яких варіантах ВГКН показана довічна терапія глю-кокортікоідамі і / або мінералокортикоїдами, тому дитину переводять в ендокринологічне відділення і призначають патогенетичну терапію. Хірургічну корекцію зовнішніх геніталій проводять до 2 років при неос-ложненіем формі і в 5-6 років - при сольтеряющей формі ВГКН.
При інших формах гермафродитизму в залежності від обраного паспортного статі дитині проводять хірургічну корекцію зовнішніх статевих органів, дісгенетічние гонади видаляють, або у хлопчиків, по можливості
виводять в мошонку. Хірургічне лікування бажано провести до 2-річного віку. Замісну терапію статевими гормонами відповідно до обраного підлогою при необхідності починають в пубертатному віці. Необхідно виховувати дитину строго відповідно до обраного підлогою, сумніви в правильності обраного статі неприпустимі.
Прогноз сприятливий. Хворі за умови правильного лікування добре адаптуються. Відносно фертильності прогноз для більшості хворих сумнівний.