... спектр можливих небажаних ефектів досить широкий.
(1) дестабілізація артеріальної гіпертензії, пов'язана з прийомом нестероїдних протизапальних засобів;
(2) НПЗП-асоційовані кардіоваскулярні катастрофи;
(3) дестабілізація серцевої недостатності, пов'язана з прийомом нестероїдних протизапальних засобів.
ДЕСТАБІЛІЗАЦІЯ артеріальній гіпертензії, ПОВ'ЯЗАНА З ПРИЙОМОМ НПЗП
(НПЗП і артеріальна гіпертензія)
ЦОГ-1 / ЦОГ-2-залежний синтез простагландинів (ПГ) грає важливу роль в фізіологічної регуляції судинного тонусу і функції нирок. ПГ взаємодіють з ренінангіотензинової системою, модулюючи вазоконстрикторний і антінатрійуретічскій ефект ангіотензину-II.
Обговорюється кілька взаємопов'язаних механізмів, що визначають прогіпертензівний ефект НПЗП. (1) зниження натрійреза за рахунок придушення фільтрації і посилення проксимальної канальцевої реабсорбції натрію; (2) збільшення позанирковим і внутрішньониркової судинної резистентності за рахунок інгібіції синтезу ПГ з вазодилататорного активністю (ПГЕ 1 і ПГI 2) і / або за рахунок посилення вивільнення норадреналіну з нервових закінчень і збільшення чутливості судинної стінки до дії циркулюючих вазоконстрікторних субстанцій; (3) зниження ниркового кровотоку і клубочкової фільтрації; (4) збільшення секреції ендотелііна-1; (5) токсична дія НПЗП на нирки (лікарська нефропатія).
Принципово важливо, що ниркова регуляція артеріального тиску (АТ) багато в чому визначається активністю ЦОГ-2, що виконує в даній ситуації функцію «структурного» ферменту. (!) Тому селективні НПЗП, також як і неселективні НПЗП, здатні надавати прогіпертензівное дію.
Оцінити реальну частоту даної патології досить складно, оскільки хронічні захворювання опорно-рухової системи (як причина призначення НПЗП) і АГ є найбільш поширеною, часто поєднується патологією, особливо в осіб похилого віку. За даними епідеміологічних досліджень в США, приблизно 12 - 20 млн. Чоловік беруть одночасно НПЗП і антигіпертензивні препарати, а в цілому НПЗП призначаються більш ніж третини хворим, що страждають АГ.
Клінічне значення. Неконтрольована АГ - загальновизнаний фактор ризику кардіоваскулярних катастроф, тому навіть незначне підвищення середніх цифр АТ може асоціюватися з серйозною небезпекою розвитку потенційних фатальних ускладнень. Частота розвитку або дестабілізації АГ, що фіксується в ході тривалих РСІ, коливається в широких межах, однак не перевищує 5 - 7%.
За даними метааналізу, селективні НПЗП ( «коксиби») здатні індукувати збільшення систолічного (на 3,85 мм рт.ст.) і діастолічного (на 1,06 мм рт.ст.) артеріальний тиск, а неселективні відповідно на 2,83 / 1 , 34 мм.рт.ст. В цілому прийом селективних НПЗП асоціюється з недостовірним збільшенням ризику розвитку АГ у порівнянні з плацебо і неселективних НПЗП. При цьому прийом рофекоксибу викликав більш виражене збільшення систолічного артеріального тиску (2 - 83 мм рт.ст.) і ризик розвитку клінічно значущої АГ у порівнянні з целекоксибом.
Серед неселективних НПЗП, за даними J. Gurwitz і співавт, найменший ризик розвитку або дестабілізації АГ відзначено щодо кетопрофену та ібупрофену, найбільший - пироксикама, фенілбутазоном і індометацину. Результати клінічних досліджень свідчать про те, що НПЗП - індометацин, пріоксікам і напроксен в середніх терапевтичних дозах ібупрофен високих доз - мають здатність знижувати ефективність -блокатров, діуретиків інгібіторів АПФ, але в значно меншому ступені впливають на антигіпертензивну дію антагоністів кальцію. також селективні НПЗП здатні сніать ефективність антигіпертензивних препаратів. є дані, що целекоксиб і німесулід в меншій мірі впливають на дестабілізацію АГ у порівнянні з диклофенаком.
Фактори ризику розвитку і дестабілізації АГ на фоні прийому нестероїдних протизапальних визначені недостатньо чітко. Проте, орієнтуючись на дані популяційних і проспективних досліджень, слід вважати ризик найбільшим для осіб похилого віку, які страждають АГ (особливо при недостатньо ефективному контролі артеріального тиску) і захворюваннями нирок. Підвищення артеріального тиску частіше відзначається на тлі тривалого прийому нестероїдних протизапальних засобів у високих дозах, з яких найбільш небезпечний індометацин. Додатковими факторами ризику можуть вважатися куріння і прийом препаратів, що мають прогіпертензівним дією (глюкокортикоїди).
Профілактика. Основними методами профілактики дестабілізації АГ слід вважати адекватний контроль артеріального тиску у хворих, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, і своєчасне призначення або корекцію антигіпертензивної терапії. До препаратів вибору для лікування АГ у хворих, які потребують тривалої терапії НПЗП, слід відносити блокатори кальцієвих каналів (зокрема, амлодипін). Серед НПЗП для хворих з АГ доцільно віддавати перевагу препаратам, в найменшій мірі впливає на артеріальний тиск, таким як напроксен і селективним НПЗП.
НПЗП-Асоційовані кардіоваскулярних КАТАСТРОФИ
(Тромбоемболічні ускладнення)
Хоча тромбоемболічні ускладнення в даний час вважаються клас-специфічним ускладненням НПЗП, ця проблема привертає особливу увагу світової медичної громадськості перш за все внаслідок повсюдного використання селективних НПЗП.
«Протромбогенний» потенціал селективних НПЗП визначається здатністю цих препаратів придушувати ЦОГ-2-залежний синтез ПГI 2 клітинами судинного ендотелію, не впливаючи на синтез ТxA 2 (тромбоксан А 2) тромбоцитами, контрольований ЦОГ-1. Що виникає порушення балансу ПГI 2 / ТxA 2 при несприятливих обставинах потенційно може призводити до посиленої активації, агрегації і адгезії тромбоцитів і збільшенню ризику тромбоутворення.
Згідно з різними РСІ, дані стосуються рису кардіоваскулярних катастроф на тлі прийому неселективних НПЗП і селективних НПЗП, суперечливі. На сьогоднішній день є відомості, як про збільшення ризику цих ускладнень, так і про відсутність зв'язку між їх розвитком і прийомом нестероїдних протизапальних засобів (за винятком рофекоксиба). Суперечливі і результати декількох метааналізу досліджень, що стосуються зв'язку між прийомом НПЗП і ризиком розвитку кардіоваскулярних ускладнень.
Взаємодія НПЗП з аспірином і ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень. За даними експериментальних досліджень, деякі НПЗП (ібупрофен, напроксен, індометацин) можуть конкурувати з аспірином за зв'язування з активним центром ЦОГ-1 і пригнічувати його «антагрегантний» ефект. Однак взаємодії кетопрофену, диклофенаку, целекоксиба і мелоксикаму з аспірином не відзначено. Матеріали епідеміологічних досліджень, що стосуються ризику кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів, які одночасно приймають нестероїдні протизапальні засоби і аспірин, суперечливі.
Клінічне значення. За даними РСІ, кардіоваскулярні та цереброваскулярні ускладнення виникають більш ніж у 1-2% хворих протягом 6 - 12 місяців безперервного прийому нестероїдних протизапальних засобів у високих дозах. Сумарно більше 10% хворих з подібними ускладненнями вмирають.
Фактори ризику кардіоваскулярних ускладнень. Небезпека серйозних небажаних ефектів з боку серцево-судинної системи істотно вище у хворих, що мають стандартні кардіоваскулярні фактори ризику (діагностовані кардіологічні захворювання, надлишкова маса тіла, куріння, порушення ліпідного обміну, цукровий діабет, тромбози периферичних судин), а також АГ.
Їх значення показує метааналіз W. White і співавт. в якому оцінювався ризик серцево-судинних ускладнень за даними РСІ, в котом порівнювалися целекоксиб і неселективні НПЗП. У хворих, які не мають АГ, ускладнення відзначені з частотою 0,75 і 0,84 відповідно, при наявності АГ вдвічі вище - 1,56 і 1,78, при відсутності кардіоваскулярних факторів ризику - 0,53 і 0,7, при наявності 1 фактора ризику - 1,27 і 3,1, а при наявності 2 факторів ризику і більш - 2,54 і 2,9 пацієнтів / рік відповідно.
(!) Особливо високий ризик кардіоваскулярних ускладнень (в тому числі фатальних) у хворих на ішемічну хворобу серця, які перенесли інфаркт міокарда, а також операції на серці та судинах (аортокоронарне шунтування, стентування).
Ризик підвищується при використанні НПЗП у високих дозах протягом тривалого часу - саме за такого режиму призначення було виявлено наростання частоти кардіоваскулярних ускладнень при використанні рофекоксиба і інших представників «коксибів». Немає чітких даних про те, що комбінація прийом НПЗП і глюкокортикоїд може збільшити ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень, однак логічно припустити, що в цьому випадку слід очікувати негативний підсумований показник небажаних ефектів цих препаратів.
Профілактика кардіоваскулярних ускладнень. Основним методом зниження ризику серцево-судинних ускладнень є обмеження використання будь-яких НПЗП у хворих з високим кардіоваскулярним ризиком (прогресуюча ІХС, перенесений інфаркт міокарда та інсульт, а також операції на серці і коронарних судинах). Своєчасне виявлення і корекція коморбідних захворювань серцево-судинної системи (зокрема, АГ), також знижують вірогідність розвитку тромбоемболічних ускладнень. (!) При необхідності у хворих групи високого ризику можливе використання більш безпечних НПЗП - напроксена і целекоксибу в поєднанні з адекватною антіагрегантной терапією (аспірину в низьких дозах).
ДЕСТАБІЛІЗАЦІЯ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ, ПОВ'ЯЗАНА З ПРИЙОМОМ НПЗП
(Застосування НПЗП і серцева недостатність)
Прийом НПЗП асоціюється з ризиком декомпенсації застійної серцевої недостатності (ЗСН). Патогенез того ускладнення багато в чому пов'язаний зі здатністю НПЗП негативно впливати на функцію нирок, що призводить до затримки води і натрію, а також підвищенню тонусу периферичних судин з наростанням постнагрузки. Згідно з даними спостережних досліджень і досліджень «випадок-контроль» ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності істотно збільшується у пацієнтів, які приймають неселективні НПЗП і рофекоксиб, але не целекоксиб.
Клінічне значення. За даними РСІ, декомпенсація СН є досить рідкісним, але безсумнівно жизнеугрожающим станом. У РСІ VIGOR ця патологія була відзначена у 05% отримували рофекоксиб і у 0,2% застосовували напроксен. У РСІ SUCCESS частота декомпенсації СН склала 0,2 епізоду на тлі прийому целекоксибу vs 1,0 на 100 пацієнтів / рік при використанні диклофенаку або напроксен. За результатами програми MEDAL PCY стала причиною переривання терапії у 0,1 - 0,7% хворих, які отримували еторикоксиб (в залежності від дози) і у
0,2% застосовували диклофенак.
Фактори ризику. ЗСН частіше розвивається на тлі прийому неселективних НПЗП у хворих, які вже мають дану патологію, а також у хворих на АГ, патологією нирок і цукровим діабетом. Ризик підвищується при використанні НПЗП у високих дозах.
• Небезпечні кардіоваскулярні ускладнення на тлі прийому сучасних НПЗП виникають частіше, ніж становлять загрозу для життя ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, і є клас-специфічною патологією. Протягом 6 - 12 місяців безперервного прийому нестероїдних протизапальних засобів у високих дозах дестабілізація АГ відзначається у
5%, дестабілізація серцевої діяльності - у
0,5%, а кардіоваскулярні та цереброваскулярні катастрофи у 1 - 2% хворих.
• Розрахунок ризику кардіоваскулярних ускладнень повинен бути обов'язковим компонентом оцінки сумарного ризику при призначенні нестероїдних протизапальних засобів (аналогічно оцінці ризику НПЗП-гастропатії).
• Необхідно інформувати пацієнтів і лікарів про ризик подібних ускладнень і проводити ретельний «моніторинг» стану серцево-судинної системи (активне виявлення характерних скарг, контроль артеріального тиску, ЕКГ) протягом усього періоду прийому НПЗП у хворих, що мають відповідні фактори ризику.
• Слід уникати призначення будь-яких НПЗП хворим з вкрай високим ризиком кардіоваскулярних катастроф (прогресуюча ІХС, перенесений інфаркт міокарда і операції на коронарних судинах), а також хворим із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю.
• У терапії хворих, що мають помірний і високий ризик кардіоваскулярних оложненій, слід віддавати перевагу більш безпечним щодо цієї патології препаратів - напроксену і целекоксибу. Для пацієнтів групи високого ризику (зокрема, з ІХС) призначення НПЗП можливий тільки на тлі адекватний антиагрегантної терапії (аспірин в низьких дозах і, можливо, інші препарати, що впливають на систему гемостаа).
• Препаратами вибору для антгіпертензівной терапії хворих, які потребують тривалого прийомі НПЗП, є пролонговані блокатори кальцієвих каналів (амлодипін).