Гонадотропних гормонів І ЇХ РОЛЬ У гіпоталамо-гіпофізарно ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ФСГ людини є гликопротеидом з мовляв. м. близько 33000 Д; a-субодиниця (єдина для всіх глікопротеїдних гормонів) має мовляв. м. 14000 Д. Вуглеводні компоненти молекули ФСГ включають галактозу, манозу, глюкозамін, галактозамин, фукоза і сіалові кислоти. Білкова частина молекули ФСГ складається з a- і b-субодиниць, що кодуються різними генами. a-Субодиниця, як зазначалося вище, ідентична для 4 гормонів: ФСГ, ЛГ, ХГ і ТТГ і кодується геном, локалізованим на 6-й хромосомі. b-Субодиниця ФСГ кодується геном, який розташовується на короткому плечі 11-ї хромосоми. ЛГ також є гликопротеидом і має мовляв. м. близько 29000 Д. Вуглеводний компонент ЛГ включає манозу, галактозу, фукоза, глюкозамін, галактозамин і сіалові кислоти. Кількість улеводних компонентів і головним чином сіалових кислот в молекулі гонадотропінів різному: так, в молекулі ФСГ їх міститься 5; в ЛГ-1 або 2; в ХГ-20. Період напіврозпаду гонадотропінів, що циркулюють в крові, має пряме відношення до компоненту сіалових кислот в молекулі гормону. Показано, що десіалірованіе вкорочує період напіврозпаду і біологічну активність гонадотропінів. ФСГ знаходиться в крові у вільній формі і період його напіврозпаду становить 55-60 хв, а ЛГ - 25-30 хв. При збереженому менструальному циклі щоденне вивільнення ЛГ становить 500-1100 мЕД. У постменопаузі швидкість утворення ЛГ збільшується і його кількість становить до 3000-3500 мЕД в день.
Синтез і секреція ФСГ і ЛГ знаходяться під контролем гонадолиберина, статевих гормонів і ингибина. Гонадоліберину (люліберін) секретується пульсами з частотою від 1 пульсу на годину до 1-2 пульсов за добу. Контроль секреції гонадоліберину здійснюється статевими та іншими гормонами, численними нейротрансмиттерами ЦНС, включаючи катехоламіни, опіатні гормони та ін. Гонадолиберином взаємодіє з рецепторами, розташованими на мембранах гонадотрофов, і для активації рецептора потрібна обов'язкова наявність трьох перших амінокислот. Агоністи гонадоліберину (бузерілін, нафарелін, Леупролід і ін.) Надають свій ефект за допомогою взаємодії з тими ж мембранними рецепторами.
Активинов регулюють функцію статевих залоз як у жінок, так і у чоловіків. У клітинах гранульози вони підвищують активність ароматази, пригнічують синтез прогестерону. Активін В може брати участь в модуляції експресії гена, відповідального за синтез в гонадотрофах гіпофіза b-субодиниці ФСГ.
Біологічне значення гонадотропінів в жіночому і чоловічому організмі по-різному. Численні експериментальні та клінічні дослідження показали роль і значення гонадотропних гормонів в організмі жінки (рис. 10). ФСГ спільно з різними факторами зростання стимулює зростання і розвиток одного або декількох прімордіальних фолікулів і викликає диференціювання і проліферацію клітин гранульози. Він стимулює активність 17-b-гідроксістероідной дегідрогенази і ароматази, які необхідні для утворення естрадіолу в клітинах гранульози через активацію цАМФ. Естрадіол же в свою чергу підвищує чутливість клітин гранульози до дії ФСГ. Рецептори до ФСГ відносяться до групи мембранних рецепторів, що мають 7 трансмембранних фрагментів, а позаклітинний його домен відповідальний за зв'язування з гормоном. Овуляція яйцеклітини відбувається лише в присутності ЛГ або лХГ. Більш того, ФСГ і ЛГ виступають як синергисти в період розвитку фолікула, і в цей час тека-клітини активно секретують естрогени. Перша фаза циклу характеризується постійним незначним зниженням рівня ФСГ в сироватці крові і підвищенням вмісту ЛГ. В цей же період в міру дозрівання фолікула відзначається незначне, але прогресуюче збільшення вмісту естрогенів в крові. Підвищення рівня естрогенів до критичного за механізмом позитивного зворотного зв'язку тріггірует вивільнення ЛГ та ФСГ, які призводять до овуляції. Після овуляції відзначається різке зниження рівня ЛГ і ФСГ в сироватці крові. З 12-го дня другої фази циклу відзначається 2-3-денний підвищення рівня ФСГ в крові, яке ініціює дозрівання нового фолікула, тоді як концентрація ЛГ протягом усієї другої фази циклу має тенденцію до зниження.
Рис 10. Нейрогормональная регуляція менстру- ального циклу.
Функціональна активність жовтого тіла забезпечується впливом ЛГ. Він є основним регулятором синтезу стероїдів в яєчниках. Рецептори до ЛГ / ХГ локалізуються на лютеальної клітинах, і вплив ЛГ опосередкований через стимуляцію аденілатциклази і внутрішньоклітинного підвищення рівня цАМФ, який безпосередньо або через посередників (протеинкиназа і ін.) Активує ферменти, що беруть участь в біосинтезі прогестерону. Під впливом ЛГ в яєчниках збільшується кількість холестерину, необхідного для синтезу гормонів. Одночасно підвищується активність ферменту (цитохром P-450), відщеплюється бічний ланцюг в молекулі холестерину. При більш тривалому впливі ЛГ стимулює експресію і синтез інших ферментів (3-b-гідроксістероідной дегидрогеназа, 17-a-гідроксилази), що беруть участь в синтезі прогестерону і інших стероїдів. Таким чином, в жовтому тілі під впливом ЛГ посилюються процеси стероїдогенезу на ділянці конверсії холестерину в прегненолон.
При вагітності функцію підтримки жовтого тіла забезпечує ХГ, який синтезується трофобластом плаценти. Він має структуру, подібну до структури ЛГ і ФСГ (мол. М. Близько 36700 Д). Період напіврозпаду близько 8 год, щоденне освіту в перші 3 міс вагітності близько 30 мг.
У сім'яниках ФСГ сприяє активації процесів сперматогенезу і викликає проліферацію клітин Сертолі (підтримують епітеліоцити, сустентоціти) і сперматогенного епітелію. ФСГ зв'язується зі специфічними рецепторами клітин Сертолі і стимулює утворення ряду білків: інгібінподобние пептиди, g-глютамілтранспептидази, трансферин, андрогенсвязивающій білок. У стимуляції процесів сперматогенезу ФСГ і ЛГ діють як синергисти і збільшують синтез білків, що зв'язують тестостерон, що призводить до підвищення проникності насіннєвихканальців для тестостерону. Показано, що в клітинах Лейдіга під впливом ФСГ стимулюються процеси утворення і збільшення кількості рецепторів до ЛГ, завдяки чому підвищується чутливість клітин Лейдіга до ЛГ, який є основним модулятором секреції тестостерону, тобто ЛГ стимулює генерацію високої концентрації внутрітестікулярного рівня тестостерону. Останній діє на сперматогонии і первинні сперматоціти, які потім перетворюються в зрілі сперматозоїди. ФСГ бере участь в останньому процесі сперматогенезу, тобто контролює розвиток сперматід в зрілі сперматозоїди. ФСГ необхідний в процесі пубертатного періоду. Він ініціює (запускає) сперматогенез і лише потім високий рівень тестостерону необхідний для його підтримки. Однак і в цьому випадку ФСГ необхідний для нормального утворення сперми. Дослідження показали, що при недостатності ФСГ застосування ЛГ і ХГ не призводить до початку пубертату. Потрібно обов'язкове введення ФСГ, який і забезпечує розвиток пубертату. Таким чином, ФСГ виконує велику фізіологічну роль як по ініціації пубертатного розвитку і сперматогенезу, так і для підтримки останнього на нормальному рівні в подальшому. Він також є основним стимулятором росту семевиносящіх канальців, на частку яких припадає до 80% обсягу тестикул. Таким чином, якісна і кількісна секреція ФСГ забезпечує і підтримує розмір яєчок. Тестостерон необхідний для підтримки статевої функції, розвитку вторинних статевих ознак, підтримки білкового обміну в організмі на певному рівні, включаючи кісткову тканину, де він необхідний для процесів мінералізації.
Регуляція секреції гонадотропних гормонів здійснюється ЦНС за допомогою гіпоталамуса, в якому синтезується гонадоліберину, що стимулює вивільнення як ЛГ, так і ФСГ (схема 19).
Схема 19. Регуляція секреції гонадот- ропінов. Механізми "довгою" ланцюга про- зворотного зв'язку
1 - гонадоліберінсекретірующій нейрон; 2 - прогесте- рон; 3 - фоллікулостатін; 4 - адреналін і норадреналін; 5 - холецистокінін і опіоїди.
Підвищення рівня естрогенів або тестостерону в крові призводить до зниження вивільнення ЛГ. Секреція ФСГ пригнічується прогестероном, фоллістатіном, інгибіном, активином. Участь останніх гормонів на секрецію ФСГ неоднозначно. Зазначені гормони надають дію на секрецію гонадотропінів як на рівні гіпофіза, так і гіпоталамуса. У регуляцію секреції і вивільнення гонадотропінів залучені також вищерозміщені відділи ЦНС. Відомі випадки так званої помилкової вагітності у жінок. Психічні розлади також часто є причиною порушення менструального циклу у жінок і зниження потенції у чоловіків. Застосування в цих випадках нейролептиків (аміназин, галоперидол, резерпін) нормалізує порушену гіпоталамо-гіпофізарну гонадотропну функцію.
У регуляції секреції гонадотропінів підтверджено існування механізмів "короткій" і "ультракороткою" ланцюгів зворотного зв'язку. Так, підвищення рівня ЛГ і ФСГ призводить до гальмування їх синтезу і вивільнення, а підвищена концентрація в гіпоталамусі гонадолиберина пригнічує його синтез і вивільнення в портальну систему гіпофіза. На вивільнення гонадоліберину впливають катехоламіни: дофамін, адреналін і норадреналін. Адреналін і норадреналін стимулюють вивільнення гонадоліберину, тоді як дофамін надає таку ж дію тільки у тварин, яким попередньо вводилися стероїдні гормони. Холецистокінін, гастрин, нейротензін, опіоїди і соматостатин пригнічують вивільнення гонадоліберину.
Захворювання, обумовлені порушенням секреції гонадотропінів
Захворювання, що супроводжуються гіперсекрецією гонадотропінів