Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) є рідкісним (Орфа) захворюванням. Смертність при пароксизмальної нічний гемоглобинурии становить близько 35% протягом 5 років від початку захворювання. На жаль, більшість випадків залишається невиявленим. Клінічні прояви різноманітні і пацієнти можуть спостерігатися з такими діагнозами, як апластична анемія, тромбози неясної етіології, гемолітична анемія, рефрактерна анемія (мієлодиспластичний синдром). Середній вік пацієнтів 30-35 років.
Провідною ланкою в патогенезі є втрата, внаслідок соматичної мутації, білка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхні клітин. Даний білок є якорем, при втраті якого частина важливих білків не можуть приєднатися до мембрани. Здатність приєднатися втрачають багато білків, що використовується для діагностики пароксизмальної нічний гемоглобинурии методом іммунофенотіпірованія (еритроцити CD59-, гранулоцити CD16-, CD24-, моноцити CD14-). Клітини з ознаками відсутності досліджуваних білків називають ПНГ-клон. Всі ці білки повинні взаємодіяти з білками системи комплементу, зокрема з C3b і C4b, руйнуючи ферментативні комплекси класичного і альтернативного шляхів комплементу, і тим самим зупиняти ланцюгову реакцію комплементу. Відсутність вищевказаних білків призводить до руйнування клітин при активації системи комплементу.
Розрізняють три основних клінічних синдрому при пароксизмальної нічний гемоглобинурии: гемолітичний, тромботический, цітопеніческім. У кожного пацієнта може бути одне, два або всі три синдрому.
«Класичною» формою називають прояви захворювання у вигляді вираженого гемолізу ± тромбози, кістковий мозок при цій формі - гіперклеточний. Виділяють окрему форму поєднання пароксизмальної нічний гемоглобинурии і недостатності кісткового мозку (пароксизмальна нічна гемоглобінурія + апластична анемія, пароксизмальна нічна гемоглобінурія + мієлодиспластичний синдром), коли немає виражених клінічних проявів, але є непрямі лабораторні ознаки гемолізу. Нарешті, існує, третя, субклиническая форма, при якій немає клінічних та лабораторних ознак гемолізу, але є недостатність кісткового мозку і невеликий (S 1%) ПНГ-клон.
Гемоліз багато в чому пов'язаний з відсутністю білка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхні еритроцитів. Гемоліз при пароксизмальної нічний гемоглобинурии внутрішньосудинний, тому може з'являтися темна сеча (гемосідерінурія) і сильна слабкість. Лабораторно фіксується зниження гаптоглобина (реакція фізіологічної захисту при гемолізі), підвищення лактатдегідрогенази (ЛДГ), позитивної проби на вільний гемоглобін в сечі (гемосідерінурія), зниження гемоглобіну з подальшим збільшенням ретикулоцитів, підвищення незв'язаної фракції білірубіну. Проба Хема (гемоліз еритроцитів при додаванні до зразка крові декількох крапель кислоти) і сахарозний проба (додавання сукрози активує систему комплементу) використовуються для діагностики пароксизмальної нічний гемоглобинурии.
В даний час вважається, що гемоліз тече практично постійно, але має періоди посилення. Велика кількість вільного гемоглобіну запускається каскад клінічних проявів. Вільний гемоглобін активно зв'язується з оксидом азоту (NO), приводячи до порушення регулювання тонусу гладких м'язів, активації та агрегації тромбоцитів (біль в животі, дисфагія, імпотенція, тромбоз, легенева гіпертензія). Вільний гемоглобін, що не зв'язався з гаптоглобіну, пошкоджує нирки (гострий тубулонекроз, пігментна нефропатія) і через кілька років може привести до ниркової недостатності. Темна сеча вранці пояснюється активацією системи комплементу через дихального ацидозу під час сну. Відсутність темної сечі у деяких хворих при наявності інших лабораторних ознак гемолізу (підвищення ЛДГ) який суперечить діагнозу і пояснюється зв'язуванням вільного гемоглобіну з гаптоглобіну і оксидом азоту, реабсорбцией гемоглобіну в нирках.
Патогенез синдрому недостатності кісткового мозку при пароксизмальної нічний гемоглобинурии неясний. В кістковому мозку співіснують нормальні стовбурові клітини (GPI +) і клітини з мутацією (GPI-). Часто спостерігається поява невеликого (менше 1%) ПНГ-клону у хворих з апластичну анемію і мієлодиспластичним синдромом.
Золотим стандартом діагностики пароксизмальної нічний гемоглобинурии вважається иммунофенотипирование клітин периферичної крові на наявність ПНГ-клону. У висновку з дослідження вказується розмір ПНГ-клона в еритроцитах (CD 59-), гранулоцитах (CD16-, CD24-) і моноцитах (CD14-). Іншим методом діагностики є FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) - бактеріальний токсин аеролізін, мічений флуоресцентними мітками, який зв'язується з GPI білком і ініціює гемоліз. Перевагою цього методу є можливість тестування всіх ліній клітин в одній пробі, недоліком - неможливість тесту при дуже низькій кількості гранулоцитів, що спостерігається при апластичної анемії.
Лікування можна поділити на підтримуючу терапію, профілактику тромбозів, імуносупресію, стимуляцію еритропоезу, трансплантацію стовбурових клітин, лікування біологічними агентами. До підтримуючої терапії відносяться трансфузии еритроцитів, призначення фолієвої кислоти, вітаміну В12, препаратів заліза. Більшість пацієнтів з «класичною» формою пароксизмальної нічний гемоглобинурии залежать від гемотрансфузій. Гемохроматоз з ураженням серця і печінки у хворих пароксизмальної нічний гемоглобінурія спостерігається рідко, так як гемоглобін фільтрується в сечу. Описані випадки гемосидероза нирок.
Профілактика тромбозів проводиться варфарином та низькомолекулярних гепарином, МНО повинно бути на рівні 2.5-3.5. Ризик тромбозів не залежить від величини ПНГ-клону.
Імуносупресія проводиться циклоспорином і антітімоцітарний імуноглобуліном. Під час гострого гемолізу застосовують преднізолон коротким курсом.
Трансплантація стовбурових клітин є єдиним методом, що дає шанс повного вилікування. На жаль, ускладнення і труднощі підбору донора, пов'язані з аллогенной трансплантацією, обмежують застосування цього методу. Смертність хворих пароксизмальної нічний гемоглобінурія при алогенних трансплантації становить 40%.
Клінічний випадок «класичного» варіанту пароксизмальної нічний гемоглобинурии
Була повторно госпіталізована в ГНЦ в зв'язку з тромбозами портальної і власних вен печінки, тромбозом дрібних гілок легеневої артерії, розвитком інфекційних ускладнень, з швидко наростаючим асцитом. Проведена інтенсивна антикоагулянтна терапія, антибіотикотерапія привела до часткової реканалізації портальної вени і власних вен печінки, було відзначено зменшення асциту. Надалі хворий довго вводили низькомолекулярний гепарин - клексан.
В даний час за лабораторними показниками у хворої зберігається гемоліз - зниження гемоглобіну до 60-65 г / л (норма 120-150 г / л), ретикулоцитоз до 80% (норма - 0.7-1%), підвищенням рівня ЛДГ до 5608 Е / л (норма - 125-243 Е / л), гіпербілірубінемія до 300 мкмоль / л (норма - 4-20 мкмоль / л). Иммунофенотипирование периферичної крові - сумарна величина еритроцитарного ПНГ клону 41% (норма - 0), гранулоцити - FLAER- / CD24- 97,6% (норма - 0), Моноцити - FLAER- / CD14 - 99,3% (норма - 0) . Проводиться постійна замісна терапія відмитим еритроцитами (2-3 переливання кожні 2 місяці), фолієвою кислотою, препаратами заліза, вітаміном В12. З огляду на дуже високий тромбогенним ризик, проводиться терапія варфарином (МНО - 2.5). Хвора введена в національний реєстр ПНГ для планування проведення терапії препаратом екулізумаб.
Клінічний випадок поєднання апластичної анемії і пароксизмальної нічний гемоглобинурии
Хвора Е. 22 роки. Скарги на загальну слабкість, шум у вухах, кровоточивість ясен, синці на тілі, схуднення на 3 кг, підвищення температури тіла до 38 гр.
За даними аспіраційної біопсії кісткового мозку зниження мегакариоцитарного паростка. Иммунофенотипирование периферичної крові - сумарна величина еритроцитарного ПНГ-клона 5,18%, гранулоцити - FLAER- / CD24 - 69,89%, Моноцити - FLAER- / CD14- 70,86%.
Хворий тричі проводилося переливання еритроцитарної маси. В даний час розглядається можливість алогенних трансплантації стовбурових клітин або призначення біологічної терапії.
Інші новини по темі: