Серед нейроіммуноендокрінних сигнальних молекул тимуса розрізняють власне тіміческіе гормони, біогенні аміни і пептидні гормони, синтезовані в APUD-клітинах, лімфоцитах і клітинах мікрооточення; короткоранговие пептидні месенджери (цитокіни, хемокінів, інтегрини, молекули адгезії і інші фактори). Такий широкий спектр гормонально-активних молекул, синтезованих в тимусі, відображає його центральну роль в нейроіммуноендокрінной регуляції гомеостазу. Нейропептиди продукуються різноманітними клітинами організму. В тимусі їх головним джерелом є секреторні ПЕК, що походять з нервового гребеня і несучі гангліозид GQ. У щурів маркерами тимусних клітин - продуцентів нейропептидів - є молекула адгезії L1, тирозингідроксилази, продукт гена 9.5, фактор росту нервів, CGRP, кислий білок гліальних фібрил, виментин, гангліозиди нервового гребеня, а також маркери нейроендокринних клітин А2В5, тимозин 4В. Зазначені маркери виявлено в субкапсулярной зоні всіх відділів тимуса дорослих особин; вони екс-прессіровани в подовжених, сферичних і зірчастих А2В5 + клітинах. Секреторна активність клітин тимуса, які продукують нейро-пептиди, знаходиться під контролем цитокінів (IL-1, інфу).
Під впливом фактора росту нервів, IL-6 і епідермального фактора росту (ЕФР) вдається посилити активність цих клітин і направити диференціювання ПЕК чи інших клітин-попередників, що походять з нервового гребеня, в напрямку клітин-продуцентів нейропептидів, а також нейрональних клітин.
Серед результатів дії ЕФР - посилення експресії гена тромбоспондину 1, який в значній мірі опосередковує ефекти ЕФР в тимусі, індукуючи проліферацію нервових клітин, експресію молекул адгезії цих клітин N-CAM; він здатний взаємодіяти з інтегринами a4В1 і a5В1 поверхні тимоцитов. Крім того, ЕФР підсилює вироблення нейротрофинов BDNF і NT4, які забезпечують виживання цих клітин. Нарешті, під впливом ЕФР посилюється вироблення цитокінів групи IL-6, які діють на клітини як імунної, так і нервової системи. Таким чином, під впливом ЕФР в тимусі включається НЕЙРОІМУННИХ мережу, яка викликає зміни в мікрооточенні тимуса зі збільшенням частки нейроендокринних елементів, сприяє виживанню і, можливо, розвитку тимоцитов.
Так, на ПЕК виявлено рецептори соматостатину двох типів - sstl і sst2A, на Мф - одного - sst2A, на тимоцитах - трьох - sst2A, sst2B, sst3. Рецептор sst2A переважає на незрілих (CD2 + CD3-), sst3 - на проміжних і зрілих (CD3 +) тимоцитах. Діючи на ПЕК, соматостатин стимулює вироблення СТГ і тим самим підсилює проліферацію ПЕК. Соматостатін обумовлює підвищення клітинної тимуса в органної культурі. При зв'язуванні з рецепторами тимоцитов соматостатин пригнічує їх проліферацію, а через рецептори sst3 можуть передаватися сигнали до апоптозу. Соматостатін сприяє також дозріванню тимоцитов і їх міграції, а також вироблення ними цитокінів. Експресія на ПЕК рецепторів соматостатину sstl і sst2A (особливо останнього) знижується з віком; вважають, що це має пряме відношення до вікової інволюції тимуса.
Іншим нейропептидів, що сприяє підвищенню клітинне -ти в органної культури тимуса, є субстанція Р. Ген попередника субстанції Р препротахікініна 1 експресується в зрілих CD4-CD8 + і CD4 + CD8- клітинах мозкового шару тимуса, особливо в клітинах, що несуть молекулу CD5: до 40% таких клітин не тільки експресують ген, але і секретують субстанцію Р, особливо при стимуляції через Т-клітинний рецептор.
Тимоцити експресують рецептори вазопресину, окситоцину, В-ендорфіну. Судячи з стимулюючій дії антитіл до окситоцину, цей нейропептид пригнічує вироблення IL-6 і ліф клітинами тимуса. У той же час він стимулює проліферацію тимоцитів. Окситоцин розглядається як груповий домінантний пептид, відповідальний за індукцію толерантності до групи споріднених пептидів. Нейропептид Y і кальцитонін надають в органної культури тимуса дію, протилежне ефекту окситоцину і субстанції Р, знижуючи чисельність клітин культивованого тимуса. Ці ж фактори послаблюють щілинні контакти між ПЕК, тоді як VIP підсилює їх. Два типи рецепторів VIP - конститутивний і індукований - присутні на тимоцитах, переважно юних (CD4-CD8-). VIP пригнічує спонтанну і індуковану проліферацію тимоцитів, їх апоптоз, викликаний ГК, і міграцію, а також підсилює диференціювання CD4 + CD8- клітин. Експресія VIP в тимоцитах посилюється при стимуляції клітин мітогеном. Багато ефекти VIР опосередковані через підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. На тимоцитах виявлені рецептори інших пептидів сімейства VIP, зокрема СGRP.
Тіміческіе гормони. Під істинними гормонами тимусу розуміють пептидні субстанції, що відповідають наступним критеріям: вони виробляються переважно або виключно в тимусі, мають відношення до функції тимуса (беруть участь в розвитку Т-лімфоцитів) і присутні в кровотоці. У 70-і рр. XX ст. була встановлена первинна структура і здійснений хімічний синтез більшості гормонів тимуса, відомих до теперішнього часу. Описано багато біологічних ефектів тимусних гормонів, проте до цих пір точно не з'ясовані їх молекулярні мішені. Не до кінця вирішене питання про ступінь їх специфічності для тимуса і про співвідношення їх функцій, що реалізуються поза тимуса і всередині нього. Нарешті, залишаються невирішеними багато питань, що стосуються біосинтезу і процесингу гормонів тимуса. Достовірно показано, що гормони тимуса не тільки не можуть замінити відсутній тимус, а й реалізувати його ключові функції, пов'язані з розвитком Т-лімфоцитів. У зв'язку з цим висловлюється думка про існування якогось «унікального гормону тимуса», який бере участь в реалізації функцій тимуса, проте існування такого гормону видається сумнівним. Показано, що тіміческіе гормони локалізовані саме в різних вакуолях, а не в електронно-щільних гранулах, як це вважалося раніше. При пригніченні секреції тимических гормонів за принципом зворотного зв'язку вакуолі розширюються, в них накопичується електронно-щільний матеріал і міеліноподобние тільця, а імуногістохімічно гормони перестають виявлятися. Навпаки, при падінні рівня тимических гормонів в крові через певний час збільшується число містять їх епітеліальних клітин і рівень тимических гормонів в крові нормалізується.
В даний час до істинних гормонів тимуса відносять: тімулін, al-тимозин, який є продуктом процесингу протімозіна а, тимопоетин I і II, а також їх активний пентопептідний фрагмент - тімопентін, ТР-5. Всі перераховані фактори в даний час отримують синтетично. В тій чи іншій мірі всі вони апробовані як засобу імунотерапії. Тімулін - нанопетід, для якого не встановлена молекула-попередник і, відповідно, структурний ген. Тімулін проявляє активність тільки за умови подання з іонами Zn2 +. Постачальником Zn2 + для тимуліну служить металлотіонеінов, що продукується ПЕК. Тімулін стійкий до протеолізу, його структура консервативна: послідовність амінокислотних залишків тимуліну у різних ссавців ідентична. Першим з тимусних гормонів в сироватці крові був виявлений саме тімулін: його перша назва - Тимусна гуморальний фактор. У крові тімулін пов'язаний з білком-носієм, що має молекулярну масу 40-50 кД, в сироватці крові може також бути присутнім білок - інгібітор тимуліну. В ході численних експериментів було показано, що тимус є єдиним джерелом тимуліну, а при проведенні тімектоміі тімулін повністю зникає з кровотоку.
al-тимозин виділений з тимозина V - першого активного препарату на основі частково очищеного екстракту тимуса. В даний час встановлено, що al-тимозин є N-кінцевий фрагмент внутрішньоклітинного білка протімозіна а. До складу молекули протімозіна а входить 113 залишків, його N-кінцева половина більш консервативна, ніж С-кінцева. Саме з N-кінця за участю протеаз вищепляются молекули al-тимозина (28 залишків) і all-тимозина (35 залишків). Виявлено гомология протімозіна а й його N-кінцевих похідних з рядом білків, включаючи А2-інтерферон і білок р17 ВІЛ-1. Протімозін а є широко поширеним білком, що мають відношення до ремоделированию хроматину і регуляції мітозу. Процесинг цієї молекули, обумовлений активністю лізосомальної аспарагінIL ендонуклеази і приводить до утворення al-тимозина, мабуть, в тимусі реалізується в більшій мірі, ніж поза ним. Проте освіту al-тимозина виявлено в нервовій системі - в склепінчастому тілі і серединної опуклості. Сам протімозін а індукує утворення al-тимозина моноцитами.
Тимопоетин виділені з екстракту тимуса і спочатку охарактеризовані по їх впливу на нервово-мишчную провідність (властива більшою мірою тимопоетин I) і диференціювання Т-клітин (сильніше проявляється у тімопоетіна II). Ці молекули відрізняються трьома залишками (1, 2,43). Ще в 70-і рр. XX ст. була встановлена структура активного пентапептіда 32-36, відтворює вплив цілих молекул на Т-лімфоцити). Цей пептид був названий тімопенті-ном, або ТР-5. Незабаром його виявили в екстрактах тимуса. В даний час в клініках і науково-дослідних лабораторіях використовується ТР-5, а не цілі молекули тимопоетин. Можливо, до гормонів тимуса може бути віднесений Тимусна гуморальний фактор (ТГФ), що представляє собою комплекс пептидів тимуса, широко Відомий як препарат, який використовується при лікуванні пухлин і гепатиту В, хоча достовірні відомості про присутність ТГФ в кровотоці відсутні. Активна фракція цього препарату - ТГФу2 - виділена, охарактеризована і синтезована і являє собою пептид складу Ac-Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-CH2Cl.
Вивчення біологічних ефектів гормонів тимуса утруднено через відсутність чітких даних щодо їх рецепторів. У різний час були описані поверхневі структури клітин, специфічно зв'язують основні гормони тимуса. Зокрема, було встановлено, що al-тимозин / протімозін а можуть використовувати загальні рецептори з а-інтерферонами. Однак рецептори гормонів тимуса так і не були чітко охарактеризовані; моноклональні антитіла до них не були отримані. Судячи з наявності ефектів in vitro, гормони тимуса діють на тімоціти і ПЕК, виступаючи, ймовірно, в якості ко-факторів при індукції багатьох внутрітімусних процесів. Ймовірно, вони регулюють вироблення цитокінів, інших гормонів і нейроендокринних факторів всередині тимуса. Останнім часом проявляється тенденція до зближення гормонів тимуса з нейропептидами.
Вважається, що основні клітини-мішені цих гормонів знаходяться поза тимуса. Це - Т-лімфоцити, недавно мігрували з тимуса і не отримали повний набір функціональних якостей, властивих периферичних наївним Т-лімфоцитам, зокрема здатності інтенсивно продукувати IL-2 при активації. Дійсно, тімулін і інші гормони тимуса підсилюють вироблення IL-2 активованими Т-клітинами, а також експресію рецепторів для IL-2. Спектр ефектів цих гормонів досить широкий, але недостатньо добре вивчений, проте він, крім дії на Т-лімфоцити і опосередковувані ними процеси, ще й підсилює активність природних кілерів, а також стимулює ефекти, опосередковувані макрофагами і В-клітинами (як правило, за участю Т-лімфоцитів). У загальному вигляді, дія гормонів тимуса можна охарактеризувати як здатність коригувати індуковані імунодефіцитні стани (зокрема, вікові імунодефіциту) і регулювати імунні процеси, особливо при іммунопатологіі.
Імунофлуоресцентний методом було показано, що гормони тимуса виробляються і секретуються субкапсулярних і медулярної ПЕК, причому тімулін, al-тимозин і тимопоетин виробляються одними і тими ж клітинами. Це - ті ж секреторні клітини тимусного епітелію, які експресують гангліозид GQ, які виробляють нейропептиди і цитокіни (IL-1). У тривалих клітинних культурах ПЕК тімулін, al-тимозин і тимопоетин спочатку (на 6-ту добу) виявляється менш ніж в 10% паливно-енергетичного комплексу (в цитоплазматичних гранулах), а до 12-ї доби частка клітин, що містять гормони (з гомогенним фарбуванням цитоплазми) , досягає 70-80%; в більш пізні терміни частка клітин, що містять гормони, падає. Основним шляхом секреції тимуліну є Са-залежний екзоцитоз, стимульований іонами цинку.