Пацієнти з дисемінований нирковоклітинний раком (ПКР) складають особливу групу пацієнтів, яким до недавнього часу лікарі могли запропонувати тільки терапію цитокінами, яка, на жаль, ефективна лише в 15% випадків і при цьому володіє серйозними побічними ефектами. В останні роки ситуація змінилася, ми стали свідками появи принципово нових лікарських засобів, цілеспрямовано блокують певні ланки пухлинного патогенезу таргетних препаратів.
Першим лікарським препаратом, який заслужив схвалення FDA для лікування метастатичного раку нирки, став продукт компанії Байєр Нексавар (сорафеніб).
Шлях до реєстрації препарату - багатоступінчастий процес, в ході якого перевіряється безпечність лікарського засобу, встановлюються ефективні дози, реєструються всі можливі побічні ефекти. Так, в ході досліджень I фази з вивчення переносимості сорафеніба були отримані непогані результати, підібраний оптимальний режим дозування - 400 мг 2 рази на добу. Далі, в дослідженнях II фази використання цього дозування характеризувалося гарною ефективністю і переносимістю. Потім, в добре відомому дослідженні III фази TARGET (багатоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження), в якому брали участь 903 пацієнта з поширеним ПКР, було отримано остаточне підтвердження ефективності, безпеки та переносимості препарату.
По механізму дії сорафеніб є найбільш універсальним серед таргетних препаратів, він пригнічує клітинну проліферацію і ангіогенез шляхом впливу на рецепторні тирозинкінази і Raf-серин / треонінкінази в пухлинних клітинах і в клітинах судин пухлини.
Як і більшість інших препаратів таргетной терапії, сорафеніб в першу чергу викликає стабілізацію захворювання і рідше - повну регресію пухлини. Це вимагає тривалого і навіть постійного призначення препарату хворим, у яких зареєстрований позитивну відповідь на лікування.
При тривалому призначенні безпеку і переносимість лікарського засобу мають велике значення, і препарат вибору повинен володіти очікуваним і добре керованим спектром побічних дій. Вищезгадане дослідження TARGET уможливило диференціювати токсичні ефекти, зумовлені прийомом лікарського препарату.
Безпека застосування препарату оцінювалася при порівнянні 2 груп пацієнтів: в 1-й групі 451 пацієнт отримував сорафеніб в дозі 400 мг 2 рази на добу в середньому 23 тижні, а у 2-й - 452 брали плацебо в середньому 12 тижнів. В обох групах спостерігалася однакова частота припинення лікування в зв'язку з розвитком побічних ефектів (10% проти 8% відповідно). Спільними побічними ефектами в обох групах були шкірні, шлунково-кишкові та конституціональні симптоми. В основному вони ставилися до I-II ступеня токсичності за шкалою CTCAE (версія 3) і виявлялися протягом перших 2 циклів лікування, при цьому не було отримано доказів акумуляції токсичної дії препарату. Найбільш серйозним проявом лікарської токсичності була артеріальна гіпертензія (АГ), зареєстрована у 1% хворих в групі сорафеніба і ні в одному випадку - в групі плацебо і спостерігалася в основному протягом 1-го циклу. Гематологічна токсичність - анемія III-IV ступеня мала місце в 2% випадків лікування Сорафеніб і в 4% - в групі плацебо. Лімфопенія III-IV ступеня токсичності відзначено у 13% хворих. Фебрильна нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня не зареєстровані при лікуванні Сорафеніб. Необхідно відзначити, що в кількох випадках були відзначені серйозні прояви кардіотоксичності (ішемія, інфаркт), які переважали серед хворих, які отримували сорафеніб, однак абсолютне число цих явищ виявилося досить низьким: 3% (n = 12) проти <1% (n=2) соответственно.
Далі наведені характеристики найбільш часто зустрічаються проявів токсичності і методи боротьби з ними.
Шкірні прояви токсичності. Серед побічних ефектів найпоширенішими були висип (в основному макулопапулярний еритематозні висипання на волосистої частини шкіри голови, обличчі та тулубі), долонно-підошовний синдром (який визначається як еритродизестезія шкіри долонь і стоп) і алопеція, в більшості своїй представлені I-II ступенем токсичності. У протоколі TARGET прояви долонно-підошовного синдрому зафіксовані на 2-3-му тижні прийому сорафеніба у вигляді таких ранніх симптомів, як поколювання й оніміння з легким почервонінням. Точний механізм виникнення долонно-підошовного синдрому невідомий. Можливо, цей ефект опосередкований інгібуванням рецепторів факторів росту ендотелію судин, що також зустрічається при лікуванні іншим антиангіогенним препаратом - сунітінібом. Хоча ладонноподошвенний синдром і є найбільш частим побічним ефектом сорафеніба, який веде до переривання лікування, тільки 3 з 451 пацієнта припинили через нього участь в дослідженні TARGET.
Шкірні явища токсичності сорафеніба зазвичай зустрічаються протягом 6 тижнів прийому. Пацієнту рекомендується уникати прямого сонячного світла, використовувати сонцезахисний крем, постійно застосовувати зволожуючі креми, користуватися вільним одягом і взуттям. У разі прояву десквамації або висипу I-II ступеня токсичності рекомендовано застосування 1% крему з гідрокортизоном як мінімум 4 рази на добу. Преднізолон в дозі 25 мг двічі на добу з подальшим переходом на 10 мг двічі на день протягом 1-2 тижнів показаний при розвитку шкірної токсичності III ступеня.
Відповідно до ступеня прояву токсичної дії запропоновані рекомендації щодо модифікації дози препарату. При розвитку токсичності I ступеня продовжують лікування без корекції дози, II ступеня - дозу сорафеніба знижують до 400 мг / добу з подальшим поверненням до звичайній дозуванні при відновленні до 0-I ступеня. При відсутності поліпшення протягом 7 днів або повторному або 3-му епізоді токсичності, доза сорафеніба при поновленні лікування залишається на рівні 400 мг / сут. У разі, якщо відзначений 4-й епізод, препарат скасовується.
При виникненні 1-го епізоду шкірної токсичності III ступеня необхідно перервати лікування до відновлення стану до 0-I ступеня. При поновленні терапії знизити дозу до 400 мг / сут, а в подальшому, через 28 днів, продовжити терапію в звичайному дозуванні. При повторному епізоді токсичності III ступеня також необхідно припинити прийом препарату, а в разі відновлення до 0-I ступеня - перейти на дозу 400 мг / сут. У разі чергового - 3-го епізоду - лікування припиняється.
Прояви гастроинтестинальной токсичності. Побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту зустрічалися в 69% випадків при лікуванні Сорафеніб. Найбільш часто реєструвалися такі токсичні ефекти: діарея (43%) і нудота (23%) I і II ступеня токсичності. Діарея і мукозити порожнини рота були єдиними проявами гастроинтестинальной токсичності II ступеня, зустрічаються при терапії Сорафеніб. Застосування протиблювотних засобів (гравол, стеметіл, зофран) рекомендовано у випадках прояви нудоти і блювоти. Для купірування діареї ефективним є використання антидиарейні препаратів (лоперамід). У разі наявності диспепсії показаний прийом антацидів (маалокс), блокаторів Н2-рецепторів (фамотидин), інгібіторів протоновой помпи (пантопразол). Загальні рекомендації: виключити каву, алкоголь, шоколад, м'яту, а також гострі, жирні продукти зі звичайного харчового раціону; значно збільшити обсяг прийнятої рідини, що містить сіль і цукор; уникати прийому їжі перед сном.
Артеріальна гіпертензія. Явища гіпертонії відзначені у 17% пацієнтів в групі лікування Сорафеніб і лише у 2% - в групі плацебо. В основному підвищення артеріального тиску виникає протягом перших 2 циклів лікування. Більшість цих явищ відноситься до II ступеня токсичності. АГ III-IV ступеня зустрічалася в 4% випадків в групі сорафеніба і в 0,4% - в групі плацебо, при цьому, тільки 1 пацієнт вибув з дослідження TARGET в зв'язку з розвитком гіпертензії.
Для нормалізації тиску застосовуються різні групи гіпотензивних препаратів відповідно до прийнятих стандартів лікування АГ. Однією з вимог до хворих, які приймають сорафеніб, є щотижневе спостереження за АТ протягом перших 6 тижнів лікування з подальшим регулярним контролем. При важкої або персистуючої АГ рекомендується тимчасове чи тривале припинення прийому сорафеніба, незважаючи на розпочату гіпотензивну терапію.
Що ж стосується безпосередньо результатів лікування, після отримання хороших результатів в дослідженні TARGET, що показав збільшення в 2 рази виживання без прогресування хворих ПКР, резистентних до цитокиновой терапії, були ініційовані європейське (EU-ARCCS) і північно-американське (US-ARCCS) дослідження широкого доступу (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib).
Дослідження широкого доступу є відкритими дослідженнями, максимально наближеними до реальної клінічній практиці, за рахунок відсутності суворого відбору пацієнтів і включення хворих, які не підходили для дослідження TARGET (несветлоклеточние варіанти ПКР, метастази в головний мозок, хронічна ниркова недостатність, попередня терапія таргетними препаратами, статус за шкалою ECOG 2). Включення практично всіх хворих на рак нирки в програми широкого доступу дозволили зрозуміти, чи поширюються позитивні результати дослідження TARGET на більш різнорідну групу пацієнтів, відповідає реальній клінічній практиці.
Результати EU-ARCCS. Ефективність сорафеніба залишалася високою в усіх вікових групах (в тому числі у пацієнтів старше 65 років), у хворих з важким загальносоматичних статусом, у хворих з несветлоклеточнимі варіантами ПКР, включаючи саркоматоідний тип. Хороший відповідь на лікування відзначений у пацієнтів з мультиорганної метастазами і навіть з метастазами в головний мозок, серед яких сумарний відповідь на лікування склав 60,7% при медіані виживаності без прогресування 7,4 місяця. Найважливішим результатом дослідження є той факт, що Нексавар підтвердив свою високу ефективність при призначенні як 1-й лінії терапії метастатичного раку нирки. Загальний відповідь на лікування у хворих, які отримували Нексавар як 1-й лінії терапії, був таким же високим як і у хворих, які отримували препарат в якості 2-й лінії, і склав 70,6%.
Результати US-ARCCS. Нексавар був ефективний в різних підгрупах хворих: у пацієнтів з метастазами в головний мозок (74%), пацієнтів старше 65 років (84%), папілярних (81%) і хромофобная (94%) варіантами раку нирки. Сумарний відповідь на лікування Сорафеніб у хворих, які отримували його в якості 1-й і 2-й лінії терапії, був однаково високим і склав 83% і 84% відповідно. Переносимість Нексавара в дослідженнях широкого доступу була хорошою: побічні ефекти 3-4 ступеня спостерігалися досить рідко (3-8%) і відповідали результатами дослідження TARGET, що ще раз підтверджує об'єктивність подібних досліджень і можливість використання результатів для практичної охорони здоров'я.
Нескавар високоефективний і безпечний як 1-й і 2-й лінії терапії метастатичного раку нирки. Він продемонстрував свою ефективність у хворих з усіма гістологічними варіантами раку нирки, у хворих з церебральними метастазами, у літніх пацієнтів.
Компанія Байєр, розуміючи свою відповідальність за пацієнтів, які отримують лікування Сорафеніб, заснувала службу підтримки пацієнтів - НЕКСАПЛЮС (NEXAPLUS).
Сьогодні професійні медичні сестри готові прийти на допомогу пацієнтам, відвідуючи їх вдома в разі розвитку небажаних токсичних реакцій. Що потрібно для участі в цій програмі? Все просто - такий догляд можливий після письмової згоди пацієнта, так само, природно, потрібне схвалення лікуючого лікаря. Реалізація даної програми проводиться в декількох великих містах Росії.
Всі подробиці можна дізнатися на сайті компанії Байєр www.bayerscheringpharma.ru
Матеріал підготував Віталій Черняєв, лікар-онколог