«• Для нормального еритропоезу необхідні іони заліза, вітамін В12 і фолієва кислота, дефіцит яких призводить до розвитку анемії. Еритропоез регулюється еритропоетином - гормоном, що утворюється переважно в нирках (в антенатальному періоді синтезується також в печінці). При хронічних захворюваннях нирок через зниженою продукції еритропоетину часто спостерігається розвиток анемії.
Основними побічними ефектами перорального застосування препаратів заліза є часті шлунково-кишкові розлади. Лікування залізодефіцитної анемії продовжують до нормалізації рівня гемоглобіну в крові, потім протягом декількох місяців застосовують препарати заліза в менших дозах для відновлення його запасів в депо. Діти високо чутливі до токсичної дії заліза, дитина може загинути навіть при введенні такої невеликої дози, як 1 г заліза сульфату. При передозуванні препаратів заліза перорально або парентерально вводять дефероксаміі (дссферал), який утворює з залізом хелатні комплекси.
Вітамін В | 2 і фолієва кислота необхідні для синтезу в організмі ДНК. Дефіцит будь-якого з цих вітамінів в організмі може порушувати еритропоез (приводити до розвитку
мегалобластноїанемії). Дефіцит вітаміну Вп в організмі викликає також дегенеративні зміни в центральній нервовій системі. Розвиток В12-дефіцитної анемії пов'язано з порушенням синтезу тетрагідрофолієвої кислоти (показано в нижній частині малюнка), а дегенеративні зміни в центральній нервовій системі при дефіциті вітаміну В | 2 виникають внаслідок накопичення в клітинах головного мозку метілмало- Ніл-коензиму А (показано у верхній частині малюнка).
Дефіцит вітаміну В | 2 (В | 2-дефііітная анемія, перніціозна анемія, анемія Аддісона-Бірмера) в організмі спостерігається при порушенні його всмоктування в шлунково-кишковому тракті внаслідок зниженою (або при відсутності) секреції внутрішнього чинника Касла (наприклад, після резекції шлунка ), а також при різних захворюваннях тонкого кишечника. При Ві2-дефіцитної анемії порушений синтез ДНК, пригнічуються процеси ділення клітин, але синтез РНК і білка триває, в результаті утворюються великі тендітні еритроцити. При перніциозної анемії вітамін Bj2 застосовують і як засіб замісної терапії довічно ін'ек- ционно (на малюнку ліворуч). Пероральне застосування препарату ефекту не дає. Препаратом вибору для проведення замісної терапії є оксикобаламин, оскільки він довше зберігається в крові, так як більш міцно зв'язується з білками плазми і повільніше виділяється з сечею, ніж ціано- кобаламин.
Дефіцит фолієвої кислоти, який може виникати при вагітності (внаслідок підвищення потреби в фолатів), а також при синдромі малабсорбции (наприклад, при стсатор- реї або спру), призводить до розвитку макроцитарной анемії. При фолиеводефицитной анемії використовують пероральне введення фолієвої кислоти.
Залізо
Гем, що містить в своєму ядрі залізо, в комбінації з відповідними глобінових ланцюгами утворює протеїн - гемоглобін. У складі гемоглобіну знаходиться понад 90% ^ депонированного заліза (близько 2,3 г). Менша кількість заліза (близько 1 г) у формі феритину і гемосидерину депонується в макрофагах, в селезінці, печінці і кістковому мозку.
Абсорбція. Залізо всмоктується в дванадцятипалій кишці і в проксимальному відділі тонкої кишки. У нормі всмоктується тільки 5-10% прийнятого з їжею заліза (близько 0,5-1 мг в день), але при зниженні запасів заліза в організмі абсорбція його зростає. Абсорбції піддаються лише іони Fe2 + за рахунок активного транспорту. У плазмі крові залізо знаходиться в комплексі з трансферином, що є Р-глобуліном. Спеціального механізму екскреції заліза з організму немає - його баланс регулюється тільки процесами абсорбції.
Перорально застосовують тільки препарати двовалентного заліза (Fe5 +), оскільки з'єднання тривалентного заліза (Fe3 +) з кишечника практично не всмоктуються. При залізодефіцитних станах для синтезу гемоглобіну потрібно 50-100 мг заліза щодня. Оскільки при пероральному застосуванні препаратів заліза абсорбуватися може тільки близько 25% прийнятої дози, то для швидкої корекції нестачі заліза в організмі його необхідно застосовувати в дозі 200-400 мг на день.
При появі шлунково-кишкових розладів (нудота, болі в животі, пронос або запор) можливе зниження дози заліза, проте в цьому випадку дефіцит заліза в організмі усувається повільніше.
При неможливості перорального застосування препаратів заліза їх призначають парентерально, однак це звичайно не прискорює підвищення рівня гемоглобіну в крові.
Фербітол (заліза сорбітол) - це комплекс сорбитола, заліза і лимонної кислоти. Препарат вводять глибоко внутрішньом'язово, щоб не викликати фарбування шкіри (внутрішньовенно фербітол не використовують). Парентеральне застосування препаратів заліза може призвести до розвитку анафілактичної реакції.
Токсичність заліза. Гостре отруєння залізом може спостерігатися у дітей при прийомі великої кількості таблеток, що містять залізо. Отруєння препаратами заліза характеризується некротичним гастроентеритом з болем, блювотою, кров'яним проносом, пізніше можливий розвиток коматозного стану. Навіть після видимого поліпшення стану при отруєнні залізом може розвинутися ацидоз, кома і можливий летальний результат.
Вітамін Ві (зовнішній фактор Касла) всмоктується з кишечника тільки в комплексі з внутрішнім фактором Касла (глікопротеїном, секретується парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка). Всмоктування вітаміну В | 2 відбувається в дистальному відділі клубової кишки за участю високо специфічною транспортної системи; в крові вітамін В12 транспортується в зв'язку з транскобаламіном II (глікопротеїном плазми крові). При перніциозної анемії дефіцит внутрішнього фактора Касла виникає внаслідок продукції аутоантитіл до самого глікопротеїну або до парієтальних клітин шлунка (розвивається атрофічний гастрит). У центрі молекули вітаміну В! 2 знаходиться атом кобальту, який ковалентно зв'язується з різними лігандами, утворюючи кобаламина. Активними формами вітаміну В12 є метилкобаламін і дезоксиаденозилкобаламін.
Метілмалоннл-КоА-Мугазі. Цей фермент за участю де- зоксіаденозілкобаламіна сприяє перетворенню метил Малоні-коензим А в сукцинил-коензим А. При відсутності вітаміну BJ2 ця реакція не йде, тому накопичується ме тілмалоніл-коензим А. У результаті відбувається синтез аномальних жирних кислот, які вбудовуються в мембрани нервових клітин і викликають порушення їх функції, що яскраво проявляється при дефіциті вітаміну В12.
5-метил-тетрагідрофолат-гомоцнстеін метилтрансфераза перетворює 5-метил-тетрагідрофсшат і гомоцистеїн відповідно в тетрагідрофолат і метіонін. Одночасно в цій реакції відбувається перетворення кобаламина в метилкобаламін. При дефіциті вітаміну В12ета реакція пригнічується, в результаті не відбувається перетворення 5-метілтетрагідрофоліевой кислоти (основного харчового і ендогенного фолату) в тетрагідрофол іевую кислоту, необхідну для синтезу ДНК. Ця реакція пов'язує метаболізм фолієвої кислоти і вітаміну В> 2 і пояснює той факт, що застосування фолієвої кислоти у великих дозах при дефіциті вітаміну Вї2 може зменшити вираженість анемії, але не впливає на дегенеративні зміни в нервовій системі.
Запаси фолатів в організмі відносно невеликі (5-20 мг), тоді як добова потреба в них висока, тому при порушенні надходження в організм фолієвої кислоти анемія розвивається досить швидко (протягом 1-6 місяців). Фолієва кислота повністю абсорбується в проксимальному відділі тонкої кишки. Фолати їжі представлені в основному поліглютамату 5-метілтетрагідрофоліевой кислоти. Поліглютамату перед всмоктуванням піддаються гідролізу з утворенням моноглутаматов 5-метілтетрагідрофоліевой кислоти.
Дефіцит фолієвої кислоти в організмі найбільш часто пов'язаний з недостатнім надходженням фолатів з їжею (на відміну від дефіциту вітаміну В! 2, пов'язаного з порушенням його абсорбції). Прийом контрацептивів, фенітоїну, ізоніазиду та інших препаратів може знижувати всмоктування фолієвої кислоти з кишечника і викликати її недостатність в організмі.
Фолієва кислота і вітамін Bj2 не роблять токсичної дії. Слід зазначити, що при В | 2-дефіцитної анемії не можна застосовувати тільки фолієву кислоту, так як при цьому вираженість анемії зменшується, але посилюються неврологічні порушення (можуть набути незворотного характеру).
Синтез гемоглобіну і вихід еритроцитів в кровоносне русло стимулюють гіпоксія або крововтрата. Ці процеси призводять до підвищення вмісту в крові еритропоетину (глікопротеїну, що містить 166 амінокислотних залишків). Еритропоетин зв'язується з рецепторами на мембранах стовбурових клітин-попередників еритропоезу в червоному кістковому мозку і підвищує транскрипцію ферменту, який бере участь в синтезі гема. Рекомбінантний еритропоетин (епоетин) використовують внутрішньовенно або підшкірно при анемії, пов'язаної з порушенням вироблення еритропоетину при хронічній нирковій недостатності.