Для цитування Приховати список
Place of sartans in the treatment of arterial hypertension: focus on olmesartan
T.E.Morozova, A.Yu.Gurova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Досягнення молекулярної медицини в розумінні механізмів функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і ролі активації її компонентів у виникненні і прогресуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань призвело до створення лікарських засобів, що блокують патологічну активність компонентів РААС на різних рівнях .
Сьогодні ці препарати широко використовуються в клінічній практиці і мають велику доказову базу. Йдеться в першу чергу про інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів до ангіотензину II (БРА), які очолюють список основних антигіпертензивних лікарських препаратів, рекомендованих експертами Російського медичного товариства артеріальної гіпертонії (РМОАГ) і Всеросійського наукового товариства кардіологів (ВНОК) [1 ]. Саме ІАПФ, які з 70-х років минулого століття широко увійшли в клінічну практику для лікування хворих АГ, вперше надали лікаря можливість активно втручатися в ферментативні процеси, що протікають в РААС. Сьогодні вже дозволені для клінічного застосування і прямі інгібітори реніну, які в рекомендаціях ВНОК / РМОАГ 4-го перегляду включені в розділ додаткових антигіпертензивних лікарських препаратів, рекомендованих для призначення в складі комбінованої терапії.
В кінці минулого століття в клінічну практику було впроваджено нову група антигіпертензивних препаратів - БРА, перший представник якої - саралазін ацетат не отримав широкого клінічного застосування через коротке періоду дії в організмі і необхідності внутрішньовенного введення. У 1988 р був синтезований лозартан (активний метаболіт - ЕХР3174) - перший представник даного класу, ефективний при прийомі всередину [2].
Механізм дії БРА
Дія БРА заснована на гальмуванні активності РААС на рівні рецепторів ангіотензину II (АТII). Вплив на РААС вперше стало можливим завдяки створенню ІАПФ, які блокують перехід АТI в АТII. Однак в даний час встановлено, що в цьому процесі можуть брати участь і інші ферменти, які пов'язані з АПФ (хімази, тканинний активатор плазміногену, ендопептідаза). Також застосування ІАПФ може вести до активації альтернативних шляхів утворення АТII (див. Малюнок).
АТII реалізує свою дію через специфічні рецептори. В даний час найбільш вивчені функції трьох типів рецепторів АТII, кожен з яких регулює в клітинах різноспрямовані процеси. АТ 1 рецептори розташовані в судинах, серці, нирках і корі надниркових залоз. Через вплив на АТ 1 рецептори реалізуються негативні ефекти АТII, такі як вазоконстрикція, проліферація клітин, збільшення вироблення альдостерону і катехоламінів, затримка натрію і води, збільшення синтезу ендотеліну-1. БРА утворюють з АТ 1 рецепторами міцний зв'язок з подальшою повільною дисоціацією, що попереджає розвиток або послаблює ефекти АТII, пригнічує активність РААС. Стимуляція АТ 2-рецепторів веде, навпаки, до вазодилатації, антіпроліфераціі клітин, збільшення вироблення оксиду азоту та натрийурезу. З впливом на АТ4-рецептори пов'язують інгібування активатора плазміногену-1.
Загальна характеристика БРА
До теперішнього часу практично всі наявні Сартана зареєстровані в нашій країні (табл. 1).
Група Б А представлена великою кількістю препаратів, які при загальному механізмі дії вельми неоднорідні. В першу чергу у них різниться ступінь зв'язування з рецептором. За здатністю зв'язуватися з рецепторами БРА поділяються на конкурентні і неконкурентні [3]. За експериментальними даними показано, що ірбесартан, кандесартан і активний метаболіт лозартану (ЕХР3174) діють як неконкурентні антагоністи. Епросартан, лозартан і валсартан є конкурентними антагоністами АТ 1 рецепторів. Це означає, що при підвищенні рівня АТII в організмі (наприклад, у відповідь на зменшення ОЦК) ці препарати втрачають зв'язок з АТ 1 рецепторами. Найвищу афінність до АТ1-рецепторів мають валсартан (20 000), кандесартан і олмесартан (12 500) в порівнянні, наприклад, з лозартаном (1000). Лозартан і валсартан мають конкурентний антагонізм, кандесартан, олмесартан і телмісартан володіють непереборною антагонізмом [4].
Для всіх БРА характерні відносно низька біодоступність (в середньому 40%) і висока зв'язок з білками. Найкоротша тривалість періоду напіввиведення спостерігається у лозартану і валсартана, найтриваліша - у олмесартану і телмісартан. Розподіл препаратів в тканинах багато в чому визначаться їх ліпофільність, яка також значно варіює у різних препаратів - найвища липофильность у телмісартана, відносно низька у лозартану. Така різноманітність фармакокінетики БРА може визначати і різноманітність їх клінічних ефектів.
Валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан є активними ліками; олмесартан і кандесартан стають активними лише після ряду метаболічних перетворень в печінці. У лозартану є активний метаболіт ЕХР3174, який володіє більш сильним і тривалим дією [3, 5].
БРА здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр і блокувати пресинаптичні АТ 1 рецептори в симпатичної нервової системи, які регулюють вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину. Церебропротектівное дію БРА, мабуть, пов'язано з непрямим підсиленням стимуляції АТ2-рецепторів ангіотензину II, рівень якого в умовах блокади АТ1-рецепторів підвищується. Здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр пов'язана з ліпофільні властивості БРА (найбільш ліпофільні - епросартан, кандесартан).
Експериментальні дослідження показали, що Сартана (більшою мірою лозартан) мають властивість знижувати реабсорбцію уратів в проксимальних канальцях нирок. Гіперурикемія - частий симптом, який відзначається у 25% хворих АГ, у 30% хворих на подагру відзначається АГ, крім того, вторинна гіперурикемія і загострення подагри може з'являтися на тлі прийому діуретиків. J.Puig і співавт. в подвійному сліпому дослідженні в порівнянні впливу на екскрецію сечової кислоти на фоні прийому лозартану і еросартана у хворих АГ відзначили достовірне збільшення екскреції сечової кислоти на фоні прийому протягом 4 тижнів лозартану в порівнянні з епросартаном [6]. Достовірне зниження рівня сечової кислоти в крові на 7% на тлі терапії лозартаном було відзначено також при порівнянні з ірбесартаном [7].
Фармакологічні властивості олмесартану
Олмесартан є пролекарство (олмесартану медоксоміл), яке під впливом ферментів перетворюється в фармакологічно активний метаболіт. Біодоступність олмесартану низька і становить в середньому 25,6%. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 2 години після перорального прийому. Спостерігається лінійна залежність концентрації олмесартану в крові від прийнятої дози в діапазоні до 80 мг. Олмесартан на 99% зв'язується з білками плазми, однак значущої взаємодії з іншими препаратами, також мають високий зв'язок з білком (наприклад, з варфарином), не відзначено. Також немає клінічно значущих взаємодій з препаратами, що впливають на систему цитохрому Р450 [12].
При багаторазовому прийомі період напіввиведення становить 10-15 год, високий і тривалий рівень АТ-блокади забезпечує 24-годинну дію, що дозволяє приймати його 1 раз на добу.
Екскретується олмесартан в незміненому вигляді через нирки (40%) і печінку (60%). Так як препарат переважно виводиться з жовчю, він не рекомендується до застосування у пацієнтів з обструкцією жовчних шляхів.
При порушеннях функції нирок може бути наростання концентрації олмесартану медоксомілу пропорційно ступеня порушення. Така ж залежність спостерігається і при печінковій недостатності, що в обох випадках вимагає обережності при застосуванні препарату і ретельного контролю за біохімічними показниками. Якщо кліренс креатиніну становив менше 20 мл / хв застосування олмесартану протипоказано [13].
висновок
Таким чином, в даний час при виборі раціональної фармакотерапії АГ лікар повинен ставити собі за мету не тільки в необхідній мірі знизити артеріальний тиск, а й враховувати здатність тих чи інших препаратів знижувати серцево-судинний ризик і запобігати серцево-судинні ускладнення.
Результати завершилися в останні роки великомасштабних клінічних досліджень показали, що БРА відповідають сучасним вимогам до антигіпертензивних засобів і є ефективними і безпечними для лікування хворих АГ з різними факторами ризику і субклінічним ураженням органів-мішеней (гіпертрофія міокарда ЛШ, метаболічний синдром, СД, порушення функції нирок ).
Олмесартан є високоефективним антигіпертензивним препаратом, який довів свою ефективність і безпеку в клінічних дослідженнях як у порівнянні з іншими сартанів, так і препаратами інших груп. Антигіпертензивна ефективність олмесартану поєднується з додатковими органопротектівнимі властивостями, зокрема нефропротективное, що розширює можливості його клінічного застосування.
Список ісп. літератури Приховати список