Механізм дії кломіфену та його ефективність
Відповідно до гіпотези, кломифен безпосередньо стимулює систему гіпоталамус - гіпофіз - яєчники, що в свою чергу впливає на гіноталамо-гіпофізарну систему [Carlstrom, Furuhjelm]. Ця гіпотеза підтверджується клінічними даними, які показали можливість збільшення виділення естрогенів після прийому кломіфену без попереднього підвищення ФСГ [Loraine, Bell, Smith, Behrman, Gosling].
Ця гіпотеза знаходить своє підтвердження і в експериментальних дослідженнях. Так, Smith і Doy показали, що при додаванні кломифена в середу, що містить тестостерон і плацентарні мікросоми, відбувається посилення продукції естрогенів з тестостерону в 1,6 рази. Дані Hammerstein вказують на можливість посилення синтезу прогестерону з ацетату в жовтому тілі людини (in vitro) при додаванні великих кількостей кломифена шляхом активізації ензимної системи 3-b-ол-дегідрогснази. У той же час при збільшенні дози кломіфену синтез прогестерону різко гальмується.
На думку Israel. обидва припущення мають бути прийняті як важливі робочі гіпотези; очевидно, кломифен має можливість двоякого дії, що підтверджується збільшенням екскреції у жінок з віддаленими яєчниками як гонадотропінів, так і естрогенів. Це може бути пояснено ензимними змінами в біосинтезі естрогенів не тільки в яєчнику, але і в наднирнику, що викликає збільшення синтезу естрадіолу, який в свою чергу обумовлює вихід необхідних для овуляції гонадотропінів.
В даний час відомо, що кломіфен збільшує виділення ФСГ і ЛГ в результаті зв'язування з естрогензалежні рецепторами гіпоталамуса. що викликає розвиток фолікула в яєчнику і поява піку естрадіолу, що передує овуляторним піку гонадотропінів [Newton, Dixon]. При цьому естрогени підвищують чутливість гіпофіза до Gn-RH [Lunenfeld, Eshkol] і яєчників до гонадотропинам, що призводить до овуляції. Не виключено і частково місцеве дію кломифена на яєчник [Insler, Lunenfeld].
Таким чином, кломифен здійснює свою біологічну дію в основному за рахунок його антіестрогенний ефекту, активізує гонадотропну функцію гіпофіза. Кломифен знайшов широке застосування для лікування хворих з ендокринними формами безплідності завдяки його здатності стимулювати овуляцію. Кломифен можна застосовувати у хворих з різко вираженою гіпофункцією яєчників, неповноцінною лютеїнової фазою, при дисфункціональних маткових кровотечах, олігоменореї, а також у жінок з склерокістозних яєчниками.
Кломифен також застосовується у хворих з аменореєю як функціональна проба перед лікуванням гопадотропінамі [Сохнув L. Cox W. Usubiga et al. Arrighi et al.] І при комбінованої терапії в поєднанні з гонадотропінами [Сохнув L. Cox W. Taymor]. Препарат зазвичай призначають по 50-100 мг, починаючи з 5-го дня менструального циклу або з 5-го дня від початку менструальноподобіой реакції, викликаної прогестероном.
Курс лікування зазвичай триває 5-7 днів. При відсутності ефекту дозу кломіфену збільшують до 100-200 мг в день і призначають повторні курси лікування, іноді до 5-6 [Мануйлова І. А. Пшеничникова Т. Я. Kistner, Greenblatt, Wider et al. Bettendorf, Sas, Rus].
Для ілюстрації залежності ефективності лікування від дози препарату наводимо дані Roland.
Найчастіше овуляція настає при першому курсі лікування малими дозами (50 мг протягом 5 днів). Inslcr і Lunenfeld вважають, що треба ще довести наявність залежності між дозою препарату і рівнем підвищення гонадотропінів, а також частотою настання овуляції.
Серед хворих. у яких виникла овуляція, відсоток настання вагітності коливається в межах 15-30. За зведеними даними лабораторії Merrell, вперше синтезувала кломифен для клінічного застосування, у 1450 з 5569 хворих (24%) відзначено наступ 1654 вагітностей; 1223 з них були доношена, причому у 100 жінок були пологи двійнею або трійнею. У 22% випадків вагітність закінчилася самовільним абортом. Цей відсоток є досить високим, якщо порівняти ці дані з кількістю самовільних абортів у «здорових» жінок (10%).
У той же час у жінок. страждали тривалий час первинним безпліддям, відсоток самовільних абортів становить 20, а при вторинному безплідді - 24,8 [Buxton]. Таким чином, частота самовільних абортів у хворих, які лікувалися кломіфеном, приблизно така ж, як у жінок, що страждали на безпліддя, при лікуванні іншими методами. За зведеними даними зазначеної лабораторії, у 28 з 1 938 плодів (1,44%) відзначені такі вади розвитку, як розщеплення верхньої губи та піднебіння, полідактилія, хвороба Дауна, мікроцефалія.