Інститут ревматології РАМН, Москва
З істемная склеродермія (ССД) - хронічне аутоімунне захворювання сполучної тканини, характеризується поширеними ішемічними порушеннями, фіброзом шкіри та внутрішніх органів. Етіологія захворювання не встановлена, а патогенез залишається в повному обсязі розшифрованим.
Згідно з існуючими уявленнями, в основі патогенезу ССД лежить активація ендотеліальних клітин, фібробластів та імунної системи (рис. 1). Під впливом невідомих екзогенних факторів (віруси, хімічні сполуки, стан мікрохімерізма і ін.) У генетично детермінованих осіб активується імунна система. Медіатори, які продукують імунокомпетентними клітинами, активують ендотеліальні клітини. Активація ендотеліальних клітин супроводжується експресією молекул адгезії, яка ініціює міграцію цитотоксичних Т-лімфоцитів і нейтрофілів в периваскулярное простір. Трансміграція лейкоцитів через судинний ендотелій при ССД, на відміну від здорового стану, викликає ушкодження ендотеліальних клітин. У периваскулярних тканинах лімфоцити паракрінним впливом і при безпосередньому контакті активують периваскулярні фібробласти. Тривала стимуляція фібробластів призводить до формування склеродерма-специфічного фенотипу фібробластів, що характеризується підвищеною продукцією колагену і нефібріллярних компонентів міжклітинної матриксу. Надалі специфічно трансформовані фібробласти можуть функціонувати в автономному режимі аутокринной стимуляції. Крім лімфоцитів, фібробласти стимулюються медіаторами і ендотеліальних клітин. Зокрема, на фібробластах експресуються рецептори ендотеліну-1, за допомогою яких секретується ендотеліальними клітинами ендотелін-1 надає пролиферативное і мітогенний дію на фібробласти.
Мал. 1. Схема патогенезу ССД
Фібробласти, в свою чергу, також здатні активувати імунну систему у відповідь на що секретується колаген. Таким чином, формується порочне коло, стійкість якого, ймовірно, вже не залежить від инициального фактора.
Патогенез хвороби визначає основні принципи лікування, але вибір терапії залежить також від клінічної форми, перебігу і стадії хвороби.
Основу існуючої класифікації ССД складають поширеність ураження шкіри і асоційовані типи вісцеральної патології (табл. 1). Зазвичай протягом першого року можливо визначити тип поразки. Дифузне ураження шкіри супроводжується прогресуючим перебігом з раннім і вираженим ураженням внутрішніх органів і конституціональними проявами (як правило, протягом перших 5 років хвороби). Для лімітованої форми ССД. навпаки, характерна повільна прогресія з пізнім розвитком вісцеральних уражень. У деяких випадках при очевидних ознаках специфічних для ССД поразок ущільнення шкіри відсутня - склеродермія без склеродермії. Клінічна форма і стадія ССД багато в чому визначають характер і об'єм лікування.
Виходячи з патогенезу хвороби основними цілями терапевтичного впливу служать судинний ендотелій (вазоактивних терапія), імунна система (імуносупресія) і фібробласти (антіфіброзним терапія). У роботі наводиться характеристика методів лікування і препаратів, ефективність яких доведена в контрольованих дослідженнях.
З метою компенсації мікроциркуляторного дефіциту та зменшення негативного впливу повторних атак Рейно, що сприяють реперфузійного ураження тканин, обов'язковим компонентом лікування ССД є вазодилататори і антиагреганти. Препаратами вибору є блокатори потенціал-залежних повільних кальцієвих каналів (кальцієві блокатори), в першу чергу похідні дигідропіридину. Ефективність кальцієвих блокаторів у лікуванні асоційованого з ССД феномена Рейно, продемонстрована в декількох рандомізованих, подвійних сліпих і плацебо -Контролювати дослідженнях [15]. Ніфедипін є одним з перших і найбільш вивчених при ССД похідних дигідропіридину. У цих дослідженнях було показано, що застосування ніфедипіну в дозі 30-60 мг / добу значно знижує частоту і вираженість епізодів вазоспазму. а в деяких випадках і його тривалість [16]. Крім того, застосування ніфедипіну в невеликих дозах сублінгвально за 15-30 хвилин ефективно попереджає вазоспазм, індукований холодовим впливом. Тільки в одній роботі оцінювався вплив ніфедипіну на загоєння дигітальних виразок, кількість яких значно зменшилася після 16 тижнів лікування ніфедипіном [17]. У порівнянні з плацебо, у відповідь на охолодження сублінгвального прийому ніфедипіну достовірно підвищував шкірний кровотік в пальцях і м'язовий кровотік в передпліччя [18]. Цей ефект, однак, не був підтверджений при тривалому застосуванні препарату. Часте розвиток побічних ефектів (20-35%) істотно обмежує застосування ніфедипіну. Застосування ретардних форм дозволяє трохи знизити частоту і вираженість побічних ефектів. Застосування іншого похідного дигідропіридину - амлодипін. дає можливість одноразового прийому препарату. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипін достовірно знижував частоту і вираженість вазоспастических атак, а також істотно нівелював зміни пальцевого кровотоку, пов'язані з постишемической реактивною гіперемією [19]. Недоліком препарату є розвиток набряку щиколоток приблизно у 50% хворих. Іншим похідним дигідропіридину з ефективно знижує частоту і вираженість вазоспастических епізодів є исрадипин [20]. Ісрадіпін зменшував рівень циркулюючого ендотеліну-1, що пояснюється поліпшенням тканинної перфузії. Власний досвід застосування ісрадіпіна у хворих ССД свідчить про хорошу переносимість і рівноцінної ефективності препарату при порівнянні з ніфедипіном, проте істотно підвищується вартість лікування.
Щодо новою групою препаратів, що застосовуються для лікування асоційованого з ССД синдрому Рейно, є блокатори рецепторів 1 типу ангіотензину II (АТ1). Інтерес до цих препаратів з'явився після того, як була показана ефективність лозартану у хворих на первинний синдромом Рейно. У порівняльному дослідженні лозартан зменшував частоту ішемічних атак більшою мірою, ніж ніфедипін, але ці відмінності не були достовірними [21].
В останнє десятиліття в країнах Європи для лікування синдрому Рейно при ССД з успіхом застосовують аналог простацикліну - ілопрост. У контрольованому дослідженні внутрішньовенні інфузії илопроста протягом 5 днів у 131 хворих привели до значного зниження частоти та інтенсивності епізодів Рейно, прискорення загоєння дигітальних виразок [22].
В інституті ревматології РАМН для лікування вираженого синдрому Рейно і виразково-некротичних уражень у хворих на ССД з успіхом застосовується стабільний аналог простагландину Е1 - алпростаділ. Проспективне дослідження ефективності внутрішньовенних інфузій препарату у 52 хворих ССД показало більш виражену редукцію інтенсивності синдрому Рейно і прискорення загоєння дигітальних виразок в порівнянні з ніфедипіном. Поряд з вазоділатаціонним дією, алпростадил пригнічує агрегаційні потенціал тромбоцитів. Терапевтичний ефект зберігається протягом 4-9 місяців.
Як показали тривалі спостереження великого числа хворих, комбінація вазоактивних препаратів і антиагрегантів призводить до взаємного посилення дії. Таке поєднання дає можливість застосування мінімально ефективної дози кожного з цих препаратів і, тим самим, зменшити частоту і вираженість побічних ефектів. Найбільш зручним і безпечним для тривалого застосування препаратом антиагрегантної дії є пентоксифілін в адекватної добової дозі 600-1200 мг. Дослідження ефективності дипиридамола в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні не виявило його відмінностей від плацебо [23].
Прийом Д-пеніциламін може супроводжуватися розвитком побічних ефектів, включаючи гематологічні порушення і різні аутоімунні стану, такі як пухирчатка, нефротичний синдром, міастенія. Ці побічні ефекти добре відомі і не потребують спеціального обговорення. Слід нагадати, що побічні ефекти Д-пеніциламін розвиваються переважно в перші півроку лікування і саме в цей період потрібен ретельний моніторинг клітинного складу крові і протеїнурії. В останні роки з'явилися повідомлення про розвиток асоційованого з антинейтрофільних цитоплазматическими антитілами поразки нирок і легень, індукованих Д-пеніциліном. Можливість такого ускладнення слід підозрювати у випадках прогресуючої нормотензівной ниркової недостатності у хворих, які приймають Д-пеніциламін. Побічні ефекти в більшості випадків оборотні, і загроза розвитку подібних ускладнень не може бути причиною відмови від лікування Д-пеніциліном у хворих ранньої дифузійної ССД.
У декількох відкритих дослідженнях вивчалася ефективність циклофосфаміду. White B і співавт. [28] спостерігали поліпшення або стабілізацію функції легень у хворих з альвеолитом.
Циклоспорин оцінювався на початку 90-х років в декількох невеликих відкритих дослідженнях, в яких спостерігалося поліпшення ущільнення шкіри [26]. Однак частим ускладненням лікування є розвиток артеріальної гіпертензії і індукованого циклоспорином гострого ниркового кризу, що робить доцільність цього виду лікування проблематичною [27].
До теперішнього часу не розроблена схема дійсно хвороба-модифікуючий лікування ССД. Великих успіхів досягнуто в лікуванні ураження окремих органів (табл. 2). Широке застосування інгібіторів АПФ значно зменшило частоту склеродермічної нирки, а при розвитку склеродермічної нефропатії відсуває терміни розвитку ниркової недостатності і переведення хворого на штучну нирку. Такі ураження легень, як фіброзуючий альвеоліт і легенева гіпертензія, в даний час є основною причиною смертності хворих ССД. У разі прогресуючої дихальної недостатності, обумовленої фиброзирующим альвеолитом, і при неефективності терапевтичних заходів показана трансплантація однієї легені (ефективність порівнянна з трансплантацією обох легенів). В Європі проводиться багатоцентрове дослідження ефективності людських моноклональних антитіл до трансформуючий фактор росту-b.
Великих успіхів досягнуто і в лікуванні легеневої гіпертензії. Позитивне ремоделирующих дію на судини малого кола надає епопростенол. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження показало високу ефективність блокатора рецепторів ендотеліну-1 типу А і В - бозентана. Препарат збільшує толерантність до фізичного навантаження і уповільнює прогресування дихальної недостатності.
Інгібітори протонної помпи значно підвищили результати лікування рефлюкс-езофагіту, викликаного склеродермічне ураження стравоходу. Кардіотоксичність популярного прокинетика цизаприда стало причиною заборони його застосування в США. Метоклопрамід в таких випадках часто виявляється неефективним, а його застосування пов'язане з розвитком неврологічних порушень, викликаних впливом на дофамінергіческіе структури головного мозку.
Таким чином, спираючись на досягнуті успіхи, в більшості випадків трапляється нагода цілеспрямовано проводити терапію органних уражень при ССД.
1. Harris ED, Sioerdsma A. Effect of penicillamine on human collagen and its possible application to treatment of scleroderma. Lancet 1966; 2: 296-299.
2. Steen VD, Medsger TA, Rodnan GP. D-Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma): a retrospective analysis. Ann Intern Med 1982; 97 (5): 652-659.
5. de Clerck LS, Dequeker J, Francx L, Demedts M. D-penicillamine therapy and interstitial lung disease in scleroderma. A long-term followup study. Arthritis Rheum 1987; 30 (6): 643-650.
6. Steen VD, Owens GR, Redmond C, Rodnan GP, Medsger TA Jr. The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1985; 28 (8): 882-888.
17. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA. et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomized study. BMJ 1989; 298: 561-564.
18. Wollersheim H, Thien T, van't Laar A. Nifedipine in primary Raynaud's phenomenon and in scleroderma: oral versus sublingual hemodynamic effects. J Clin Pharmacol 1987; 27: 907-913.
23. Beckett VL, Conn DL, Fuster V, et al. Trial of platelet-inhibiting drug in scleroderma. Double-blind study with dipyridamole and aspirin. Arthritis Rheum 1984; 27: 1137-1143.