Різні за характером і виразності ураження нирок спостерігалися вже в ранні роки антибиотического лікування. Однак їх частота і питома вага в порівнянні з іншими побічними явищами при застосуванні цих лікувальних речовин були відносно невеликі. Стрімке збільшення кількості антибіотиків і величезне зростання їх застосування і зловживання ними останнім часом висунули з усією серйозністю питання про частоту і ступеня їх нефротоксичності. Ще порівняно недавно антибіотики ділили на практично не нефротоксические, необов'язково і безумовно нефротоксические. К не нефротоксичною антибіотиків зараховували біопеніцілліни і більшість їх напівсинтетичних похідних, еритроміцин, хлорнітроміцін, роламіцін і ін .; до необов'язково нефротоксичною - цефалоспорини, деякі з антибіотиків тетрациклінового ряду, нововіоцін, ванкоміцин, циклосерин, рімактон, рифампіцин та ін .; до безумовно нефротоксичною - стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, гентаміцин, антибіотики поліміксіновой групи, амфотерицин В та ін. Дослідження останніх років із застосуванням більш чутливих методів - ензимні відхилення в сечі, кількість спущених канальцевий клітин в осаді, радіоізотопні кліренси - показали, що практично не нефротоксичних антибіотиків не існує. При застосуванні кожного антибіотика в той чи інший час можна виявити в різного ступеня виражені ознаки ураження нирок. За даними Kummerle, по частоті і тяжкості нефротоксические прояви в результаті лікування антибіотиками займають друге місце - після проявів з боку нервової системи.
Значна частина антибіотиків виводиться через нирки у вигляді активної - незміненій субстанції, або у вигляді неактивних метаболітів. Швидкість і ступінь цього виведення залежать не тільки від препарату, а й від способу його застосування - швидше за все і порівняно в найбільших кількостях антибіотики виводяться при їх парентеральному застосувань. Виведення антибіотиків через нирки відбувається в середньому в 20% за допомогою клубочкової фільтрації та в близько 80% випадків - шляхом секреції в канальцях.
Форма і ступінь виведення різних антибіотиків через нирки залежать значною мірою від функціонального стану цих органів. У ранньому дитячому і в старечому віці, коли функціональний інтегрітет нирки ще не цілком розвинений, відповідно знаходиться в пригніченому стані, виведення знижено, а це створює умови для більш високу токсичність. Особливо важливим з точки зору практики є неповне виведення і в зв'язку з цим підвищена токсичність, зокрема щодо нирок, антибіотиків при захворюваннях з вираженою нирковою недостатністю. Маючи на увазі виборче виведення окремих антибіотиків через ниркові структури, порушення в їх виведенні по-різному виражені при різних ниркових захворюваннях в залежності від переважної локалізації патологічного процесу.
Патогенетичні механізми ураження нирок антибіотиками ще не пояснені задовільно. У деяких випадках безсумнівно є безпосереднє токсичний вплив головним чином на клітини проксимального звивистих сечового канальця. Однак природа і механізми цього впливу ще недостатньо з'ясовані. Припускають, що антибіотики пригнічують деякі специфічні ензимні системи канальцевий клітин, порушуючи таким чином ряд основних життєвих процесів. За Turck, механізм нефротоксичної дії, зокрема антибіотиків групи пеніцилінів і цефалоспоринів, той же, що і при їх бактерицидну дію і обумовлюється порушенням виборчої проникності клітинних мембран.
У значній кількості випадків нищівну силу антибіотиків на ниркові структури алергічного походження; можливі реакції швидкого та уповільненого типів. Припускають, що багато хто з антибіотиків, зокрема пеніциліну, зв'язавшись з білковим носієм, набувають якості гаптенов. Нерідко нефротоксичний ефект роблять не самі антибіотики, а деякі продукти їх розпаду при старінні препарату або деякі з їх метаболітів.
Антибіотики групи пеніциліну - біо- і напівсинтетичні - належать всі ще до найбільш широко застосовуваним в світі. Ще не так давно їх рахували не нефротоксичними. Дослідження останніх років на досвідчених тварин і клінічні спростували цю точку зору. Через кілька днів після призначення досвідченим тваринам - щурам, кроликам - лікувальних доз пеніциліну і деяких інших антибіотиків, Харитонова спостерігала характерні зміни, локалізовані переважно в клітинах проксимального звивистих сечового канальця і виражаються важкими змінами лізосоми і звільненням властивих їм кислих гідролаз з подальшим некрозом клітин, лімфоідогістіоцітарной інфільтрацією і судинними розладами. До 10, 15-го дня на місці підданих некрозу клітин і ділянок розвивалися фіброзні зміни. Schill виявили у досвідчених тварин деякі розбіжності у ставленні локалізації і природи поразок при лікуванні біо- і напівсинтетичних пенициллинами. При застосуванні біосинтетичних препаратів спостерігали головним чином ураження базальної мембрани - потовщення, розриви та ін. - і накопичення крапельок білка в канальцевий клітинах, в той час як застосування напівсинтетичних пеніцилінів призводить до тяжких дегенеративних змін і набухання мітохондрій.
Поразки при лікуванні пеніцилінами здебільшого алергічного характеру, причому зокрема при ураженні нирок вони, ймовірно, III і IV типів; проте можливі і поразки I типу з важкими реакціями, в першу чергу з боку судин, Загалом прояви підвищеної чутливості до пеніцилінів спостерігаються більш ніж у 2% лікувалися; цей відсоток останнім часом неухильно підвищується - до 8% протягом останніх років. Зростає і кількість випадків зі смертельними наслідками при цій реакції. За Wessel, в США від шоку внаслідок пенициллиновой лікарської алергії вмирають понад 300 осіб на рік.
Клінічні ураження нирок при застосуванні біо- і напівсинтетичних пеніцилінів вельми багатоманітним. Описані випадки гострої ниркової недостатності - з анурією, важкими водно-мінеральними порушеннями і уремією головним чином у дітей. При тривалому застосуванні пеніцилінових антибіотиків у 7-10% хворих виявляють порушення концентраційної здатності, незначну протеїнурію і, найважливіше, еритроцитурія в достовірних величинах. Ці стани цілком оборотні після припинення лікування. Однак описані, хоча і рідко, хворі, у яких ураження, незважаючи на припинення застосування ліків, поглиблюються, і оформляється хронічна ниркова недостатність; найімовірніше в подібних випадках це буває у людей з уже існуючими захворюваннями нирок.
Довго після введення напівсинтетичних пеніцилінів їх вважали практично не нефротоксичними. Перші відомості про поразки нирок при лікуванні метициліну (целбеніном) відносяться до 1961 р .; з тих пір описано кілька десятків таких випадків. Найчастіше це олігурія з протеїнурією різного ступеня, гематурією і цилиндрурией; ознак ниркової недостатності зазвичай не спостерігається. Однак в одному випадку, описаному Huriet, спостерігали клінічний синдром, не відрізняється від підгострого нефриту. У більшості хворих метіцілліновой нефропатією поряд з симптомами з боку нирок виявляється і ряд загальних проявів алергічного характеру: шкірні висипання, еозинофілія, підвищення температури. болю в суглобах та ін. Після припинення лікування ураження нирок і інші прояви зазвичай зникають, не залишаючи наслідків. Відносно решти пеніциліназа-резистентних напівсинтетичних пеніцилінів - оксацилін (стапенор), клоксацилін (орбенін), діклоксоціллін і ін. - немає повідомлень про нефротоксичності. Benz повідомляє про парезе сечоводів після лікування ампіциліном (біноталом) з подальшим застоєм сечі, рефлюксом і розвитком інфекції.
Останнім часом з'явилися повідомлення про поразку нирок і при лікуванні антибіотиками групи цефалоспоринів, зокрема - полусинтетическим цефалорідіном; слід зазначити, що вельми близький йому за складом цефалотин - НЕ нефротоксічен. Різниця між обома препаратами полягає в тому, що на третій позиції цефалотин містить ацетоксігруппу, а цефалоридин - піридинове групу. На думку Stewart, саме остання група і обумовлює нефро-токсичний ефект. У піддослідних тварин - кроликів, щурів, мавп і ін. - цефалоридин викликає зміна в проксимальному звивистих сечовому канальці, що виражається в зникненні мікро-ворсинок, дезорганізації мембран і структур, пов'язаних з процесами ендоцитозу. У більшості тварин були виявлені масивна протеїнурія і гликозурия.
У людей, які лікувалися цефалорідіном, розвиваються різні за ступенем олігурія, протеїнурія, еритроцитурія, зниження гломерулярної фільтрації і схильність до затримки азотистих речовин. При пункційної біопсії знаходили некроз клітин проксимального звивистих сечового канальця.
Основним речовиною в антибіотиках тетрациклінової групи є чистий тетрациклін (ахроміцін, амбраміцін, хостаціклін). У решти в основному той же хімічний склад з відомими додатковими складовими речовинами. З них більш відомими є хлортетрациклин (біоміцин, Ауреоміцин), окситетрациклін (террамицин, ріоміцін), ролітетраціклін (реверін) і, останнім часом, рондомицин, доксициклін (вибрамицин), моноцін і ін. За основними фармакодинамическим показниками, механізму дії і антимікробним спектром різні тетрациклін досить схожі, але щодо їх нефротоксичності існують відомі відмінності.
Прийнято вважати, що порівняно найбільш часті і важкі ниркові ураження дає чистий тетрациклін і окситетрациклін, причому ще не вдалося з'ясувати, обумовлюються ці поразки самим препаратом або ж продуктами його розпаду, в першу чергу 4-епітет-рациклин, ангідротетрацікліном і ангидро-4 епітетрацікліном. Великі кількості цих продуктів містяться в прострочених препаратах і в тих, які тримали в невідповідному теплому і вологому місці і при низькому рН. Вивчаючи окремо дію продуктів розпаду тетрацикліну у собак, Beitz встановив, що нефротоксичною ефектом володіє лише ангидро-4-епітетраціклін. Патоморфологически у піддослідних тварин виявляли важкий некроз проксимального звивистих сечового канальця і клінічні прояви, подібні до синдрому Фанконі. На думку Liridquist, ці поразки обумовлені пригніченням ензимних систем в канальцевий клітинах продуктами розпаду тетрацикліну.
Нефротоксичні ураження при лікуванні тетрацикліновими препаратами спостерігали і у людей. Це були порівняно легкі Канальцева-інтерстиціальні порушення з олігурією, соотв. полиурией, гіпостенурією, незначним осадом, головним чином еритроцитів, рідко з затримкою азотистих речовин і недокрів'ям. При пункційної біопсії в таких випадках виявляли різного ступеня дегенеративні зміни в проксимальних звивистих сечових канальцях при порівняно пощаженного клубочках.
Gross спостерігав при застосуванні прострочених тетрациклінових препаратів або потемнілих внаслідок неправильного зберігання розвиток уражень нирок, подібних поразок у піддослідних тварин. Мало ймовірно, щоб такі поразки міг викликати незмінений тетрациклін.
У 1963 р Schultze описав некроз печінки зі смертельними наслідками у вагітних, які лікувалися тетрацикліном; з тих пір в літературі з'явився ще ряд подібних спостережень. Заслуга Lee полягає в тому, що він звернув увагу на важкі ураження нирок, що спостерігалися в цих випадках. Це були некротичні зміни, що вражають в першу чергу проксимальний звивистою сечовий каналець, з масовим слущиванием епітелію клубочків. Клінічно стан виражалося вкрай важким Гепаторенальний синдромом.
Вельми цікавий клінічний синдром, не відрізняється від нецукрового діабету - полідипсія, поліурія з низькою питомою вагою сечі без альбумінурії і змін в осаді - нерідко розвивається, по Roth, приблизно у 30% при лікуванні діметілхлортетраціклін. Поряд з цими проявами описані також підвищення величин залишкового азоту, зниження креатиніну кліренсу та ін. Поразки нирки при лікуванні декломіціном зазвичай оборотні і повністю зникають після його припинення.
Є безліч спостережень, що вказують на те, що лікування тетрацикліновими препаратами хворих на ниркову недостатність нерідко призводить до підвищення величин залишкового азоту, до гиперфосфатемии, метаболітного ацидозу і важким шлунково-кишкових розладів. За Schils, ці прояви обумовлені анти-анаболічним ефектом тетрацикліну, гальмуванням впровадження амінокислот в білкові матриці; їх можна видалити одночасним введенням анаболічних гормонів.
У групі аміноглюкозідних антибіотиків числяться деякі з найбільш потужних лікарських засобів проти грам негативних мікро - стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, гентаміцин і ін. Більшість яких, однак, підкреслено нефротоксичних.
Про нефротоксичних проявах при лікуванні стрептоміцином були повідомлення вже в перші роки його застосування. З тих пір накопичилося багато досліджень в зв'язку з вражаючим ефектом цього антибіотика як у піддослідних тварин, так і у людей. За даними Schreiner, ураження нирок виявляють приблизно у 20% лікувалися стрептоміцином. Особливо важкі нефротоксические прояви спостерігаються у хворих з попередніми ураженнями нирок. Точний механізм нефротоксичної дії стрептоміцину ще з'ясувати не вдалося. Припускають, що він надає безпосередній вплив на ряд ензимних систем в канальцевий клітинах. При дослідах на лабораторних тваринах Raab встановив достовірне підвищення величин лейцин-амінопептидази, лужноїфосфатази і лактатдегідрогенази, а також і кількості слущенних канальцевий клітин в сечі - показники порушення канальцевої діяльності. Патоморфологически у піддослідних тварин були виявлені важкі зміни, в тому числі і множинні некрози клітин проксимального звивистих сечового канальця, зміни в ядрах, а нерідко і фрагментація базальної мембрани; Allen знаходив подібні зміни і у людей в матеріалах пункційної біопсії.