Мішин В.Ю. Степанян І.Е. Центральний НДІ туберкульозу РАМН, кафедра туберкульозу Московського державного медико-стоматологічного університету
Етіотропна хіміотерапія грає пріоритетну роль серед методів лікування туберкульозу, до яких відносяться також лікувально-охоронний режим, раціональне харчування, патогенетична терапія, коллапсотерапія, оперативне та санаторно-курортне лікування. Лікувальний ефект протитуберкульозних препаратів заснований на їх бактеріостатичну або бактерицидну дію відносно мікобактерій туберкульозу (МБТ), яке призводить до зменшення бактеріальної популяції в організмі хворого.
Група препаратів, що застосовуються для лікування туберкульозу, вельми нечисленна і включає різнорідні хімічні сполуки - антибіотики і хіміотерапевтичні засоби.
Основними протитуберкульозними засобами на сьогодні є ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, піразинамід, етамбутол, тиоацетазон. Перші два з перерахованих препаратів мають бактерицидну дію і здатні швидко вбивати велику кількість активно розмножуються МБТ [1].
Протитуберкульозні препарати "другого ряду" - канаміцин, амікацин, капреоміцин; етіонамід (протіонамід); офлоксацин, ципрофлоксацин; циклосерин (терізідон); ПАСК - призначають у випадках, коли з яких-небудь причин неможливо використовувати основні засоби [2].
Півстоліття тому, незабаром після появи перших протитуберкульозних препаратів, тривалість лікування була порівняно невеликою (1 3 міс), хіміотерапія надавала фантастичний ефект, що дозволило необгрунтовано вважати проблему лікування туберкульозу вирішеною. Однак досвід, накопичений фтизіатрією в наступні десятиліття, показав, що після того, як інтенсивне розмноження бактеріальної популяції придушене в результаті хіміотерапії, триває персистирование частини мікобактерій, які зберігаються, головним чином, внутрішньоклітинно (усередині фагоцитів). Придушити життєдіяльність цієї частини МБТ дуже важко, так як більшість хіміопрепаратів не діють на внутрішньоклітинно розташовані мікобактерії. Виявилося також, що при монотерапії (лікування одним протитуберкульозних препаратом), нерегулярному прийомі ліків швидко формується лікарська стійкість МБТ.
Таким чином, було обгрунтовано одночасне призначення хворим декількох протитуберкульозних засобів, створені нові хіміопрепарати, тривалість лікування поступово збільшувалася і досягла 12-18 міс, що не завжди було виправдано. Було встановлено, що низька ефективність лікування туберкульозу в більшій мірі обумовлена нерегулярним прийомом препаратів, ніж недостатньою тривалістю його. Протягом останнього десятиліття за рекомендацією ВООЗ у багатьох країнах впровадили методику контрольованої короткострокової хіміотерапії (ДОТС), яка виявилася ефективною і дозволила скоротити тривалість лікування до 6-9 міс за рахунок використання раціональних режимів хіміотерапії.
Поняття "режим хіміотерапії" включає певну комбінацію хіміопрепаратів, їх дозування, спосіб використання у вигляді одноразової добової дози або розділеної на 2-3 прийоми, шлях введення (всередину, внутрішньовенно, у вигляді аерозолів, ендобронхіальних вливань, ректально) і ритм прийому (щодня або переривчасто).
Курс протитуберкульозної хіміотерапії складається з двох фаз. Призначення першої фази - інтенсивної - придушити розмноження бактеріальної популяції, домогтися її кількісного зменшення. Головним завданням другої фази є попередження розмноження залишилися мікобактерій.
У першій фазі хіміотерапії вперше виявленим бацилярних хворих призначають 4 основних протитуберкульозних препарату. Інтенсивну хіміотерапію проводять 2 міс, а при збереженні бактеріовиділення за даними мікроскопії мазка - 3 міс. У другій фазі хіміотерапії у вперше виявлених хворих використовують 2 препарату протягом 4 міс щодня або через день.
Хворим, у яких при первинному дослідженні мокротиння були виявлені МБТ, інтенсивну фазу хіміотерапії проводять трьома основними протитуберкульозними препаратами, після чого переходять на прийом двох препаратів протягом 4 міс.
Хворі на хронічні форми туберкульозу легень повинні лікуватися за індивідуальними схемами хіміотерапії з урахуванням стійкості мікобактерій до хіміопрепаратів.
Ефективність проведеної хіміотерапії оцінюють за динамікою клінічних проявів, бактеріовиділення, рентгенологічно виявляються змін в легенях (зменшення інфільтративних змін в легенях і закриття каверн).
Забезпечення регулярного прийому хворим призначених хіміопрепаратів є важливим завданням протягом всього періоду лікування. У стаціонарі прийом призначених хіміопрепаратів здійснюється під контролем медичного персоналу з точним урахуванням прийнятих медикаментів. В амбулаторних умовах прийом хіміопрепаратів здійснюється під контролем медичного персоналу в протитуберкульозних диспансерах або вдома у хворого. Контроль полегшується при застосуванні всієї добової дози в один прийом, при интермиттирующем лікуванні.
Частина хворих в процесі лікування потребує зміни режиму хіміотерапії внаслідок виникнення непереборних побічних реакцій на препарати, або виявлення лікарської стійкості, або відсутності ефекту від проведеної терапії, що найчастіше виражається триваючим бактеріовиділенням і збереженням каверни в легені. Режим хіміотерапії доцільно змінювати не пізніше, ніж через 2-3 міс після початку лікування, оскільки до кінця 3-го місяця вже є результати кількісного дослідження мокротиння методом мікроскопії до початку лікування і в процесі хіміотерапії; результати посіву мокротиння, зробленого до початку лікування, з даними про чутливість МБТ до хіміопрепаратів; динаміка рентгенологічних змін в легенях. Своєчасна корекція хіміотерапії значно підвищує її ефективність, сприяє швидшому загоєнню деструктивних змін в легенях. Індивідуалізація лікувальної тактики здійснюється на підставі інформації, отриманої протягом усього періоду хіміотерапії.
Причини неефективності лікування
Позитивних результатів лікування вдається досягти не у всіх хворих. Серед найважливіших причин неефективності лікування хворих на туберкульоз можна назвати побічна дія протитуберкульозних препаратів; помітне збільшення частоти остропрогрессірующіх форм туберкульозу, що протікають на тлі вираженого імунодефіциту з розвитком незворотних змін в легенях; супутні туберкульозу захворювання; погане забезпечення протитуберкульозними хіміопрепаратами, відсутність контролю за прийомом ліків, недисциплінованість хворих та ін. Однак найбільш важливою причиною недостатньої ефективності хіміотерапії залишається лікарська резистентність МБТ.
Лікарська резистентність МБТ
Хворі на туберкульоз, що виділяють лікарсько-стійкі штами МБТ, тривалий час залишаються бактеріовиділювачів і можуть заражати оточуючих лікарсько-резистентними збудниками. Чим більше число хворих, що виділяють лікарсько-стійкі МБТ, тим вище ризик поширення інфекції серед здорових осіб і появи нових випадків захворювання на туберкульоз з первинної лікарською стійкістю.
За визначенням експертів ВООЗ [2], лікарсько-стійкий туберкульоз - це випадок туберкульозу легень з виділенням МБТ, стійких до одного і більше протитуберкульозних препаратів. В останні роки в зв'язку з погіршенням епідемічної ситуації істотно збільшилася кількість хворих, що виділяють МБТ, стійкі до основних протитуберкульозних препаратів. За даними ЦНДІ туберкульозу РАМН, у 50% вперше виявлених і раніше нелікованих протитуберкульозними препаратами хворих в мокроті визначалися лікарсько-стійкі МБТ, з них у 27,7% була стійкість до 2 основних протитуберкульозних препаратів - ізоніазиду і рифампіцину. При хронічному фіброзно-кавернозному туберкульозі частота виявлення лікарсько-уcтойчівих МБТ зростає до 95,5% [3].
Феномен лікарської стійкості МБТ має важливе клінічне значення. Існує тісний взаємозв'язок кількісних змін мікобактеріальній популяції і зміни ряду біологічних властивостей МБТ, одним з яких є лікарська стійкість. В активно розмножується бактеріальної популяції завжди є деяка кількість лікарсько-стійких мутантів, які практичного значення не мають, але в міру скорочення бактеріальної популяції під впливом хіміотерапії змінюється співвідношення між кількістю лікарсько-чутливих і стійких МБТ [4]. У цих умовах відбувається розмноження головним чином стійких МБТ, ця частина бактеріальної популяції збільшується. У клінічній практиці необхідно досліджувати лікарську чутливість МБТ і результати цього дослідження зіставляти з динамікою туберкульозного процесу в легенях [3].
Методи виявлення лікарської стійкості МБТ
Підвищення ефективності лікування туберкульозу, викликаного лікарсько-стійкими МБТ, можливо за рахунок використання прискорених методів виявлення лікарської стійкості МБТ, що дозволяє своєчасно змінювати режим хіміотерапії, скасувавши препарати, до яких виявлена стійкість МБТ, і призначити протитуберкульозні засоби, до яких чутливість збережена.
Дослідження лікарської стійкості МБТ непрямим методом здійснюють після отримання культури МБТ, виділених від хворого, що вимагає від 30 до 45 діб. Корекція хіміотерапії в такому випадку носить відстрочений характер і проводиться, як правило, вже на кінцевому етапі інтенсивної фази хіміотерапії.
Лікарську стійкість МБТ в даний час визначають методом абсолютних концентрацій, який заснований на додаванні в щільну живильне середовище Левенштейна-Йенсена стандартних концентрацій протитуберкульозних препаратів, які прийнято називати граничними. Для ізоніазиду вона становить 1 мкг / мл, рифампіцину - 40 мкг / мл, стрептоміцину - 10 мкг / мл, етамбутолу - 2 мкг / мл, канаміцину - 30 мкг / мл, амікацину - 8 мкг / мл, Протіонамід (етіонаміду) - 30 мкг / мл, офлоксацину (таривид) - 5 мкг / мл, циклосерина - 30 мкг / мл і піразинаміду - 100 мкг / мл. Визначення лікарської стійкості МБТ до піразинаміду проводять на спеціально приготованою яєчної середовищі з рН 5,5-5,6. Культура МБТ вважається стійкою, якщо в пробірці виросло понад 20 колоній.
Застосування прямого методу визначення лікарської стійкості МБТ можливо при масивному бактеріовиділення і здійснюється шляхом посіву досліджуваного матеріалу на живильні середовища, що містять протитуберкульозні препарати, без попереднього виділення культури МБТ. Результати його враховуються на 21-28-й день, що дозволяє раніше провести корекцію хіміотерапії.
Останнім часом для прискореного визначення лікарської стійкості застосовувався радіометричний метод з використанням автоматичної системи BACTEC - 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), який дозволяє виявляти лікарську стійкість МБТ на рідкому середовищі Middlebrook 7H10 через 8-10 днів.
Інша не менш важливе завдання - правильне лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз легень з використанням комбінації з 4-5 основних протитуберкульозних препаратів до отримання даних лікарської стійкості МБТ [1]. У цих випадках істотно підвищується ймовірність того, що навіть при наявності первинної лікарської стійкості МБТ бактеріостатичну дію нададуть 2 або 3 хіміопрепарату, до яких чутливість збережена. Саме недотримання фтизіатрами науково обгрунтованих комбінованих режимів хіміотерапії при лікуванні вперше виявлених хворих і призначення їм в більшості випадків тільки 3 хіміопрепаратів є грубою лікарською помилкою, що, в кінцевому рахунку, веде до формування вторинної лікарської стійкості МБТ.
Наявність у хворого на туберкульоз легень лікарсько-резистентних МБТ істотно знижує ефективність лікування, призводить до появи хронічних і невиліковних форм, а в ряді випадків і до летальних наслідків. Особливо важко протікають ураження легень, викликані полірезистентними МБТ, які стійкі як мінімум до ізоніазиду і рифампіцину, тобто до основних і найактивнішим протитуберкульозних препаратів [4]. Множинна лікарська стійкість МБТ є на сьогодні найбільш важкою формою бактеріальної стійкості, а специфічні ураження легень, викликані такими мікобактеріями, називаються полірезистентних туберкульоз легень [2]. Лікарська стійкість МБТ має не тільки клінічне та епідеміологічне, а й економічне значення, так як лікування таких хворих обходиться набагато дорожче, ніж хворих з МБТ, чутливими до основних хіміопрепаратів. Розробка лікування лікарсько-резистентного туберкульозу легенів є одним з пріоритетних напрямків сучасної фтизіатрії.
Для проведення ефективної хіміотерапії хворих на хронічні форми туберкульозу легень з множинною лікарською стійкістю МБТ використовують комбінації резервних протитуберкульозних препаратів, що включають піразинамід і етамбутол, до яких повільно і досить рідко формується вторинна лікарська стійкість [4]. У табл. 2 представлені схеми хіміотерапії для хворих з множинною лікарською стійкістю МБТ, раніше тривалий час отримували протитуберкульозну терапію.
Всі резервні препарати мають досить низькою бактеріостатичну активність, тому загальна тривалість хіміотерапії у хворих з хронічним фіброзно-кавернозний туберкульоз легень і множинною лікарською стійкістю МБТ повинна становити не менше 21 міс.
При відсутності ефекту від проведеної хіміотерапії резервними протитуберкульозними препаратами можливе застосування хірургічних методів лікування, накладення лікувального штучного пневмотораксу або пневмоперитонеума. Оперувати слід після максимально можливого скорочення мікобактеріальній популяції, що визначається за допомогою мікроскопії або культурального дослідження мокротиння. Після операції слід продовжувати застосовувати той же режим хіміотерапії мінімум 18-20 міс. Лікувальний штучний пневмоторакс повинен тривати у хворих полірезистентних туберкульоз легень не менше 12 міс.
Підвищення ефективності лікування хворих з лікарсько-стійким туберкульозом легень в значній мірі залежить від своєчасної корекції хіміотерапії і застосування протитуберкульозних препаратів, до яких збережена чутливість. Для лікування хворих на лікарсько-стійкий і, особливо, полірезистентних туберкульоз легень необхідно використовувати резервні препарати: протионамид (етіонамід), амікацин (канаміцин), офлоксацин. Ці препарати на відміну від основних (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин) набагато більш дорогі, менш ефективні і мають багато побічних ефектів. Вони повинні бути доступні тільки для спеціалізованих протитуберкульозних установ.
Ефективне лікування хворих на туберкульоз досягається за рахунок придушення мікобактеріальній популяції шляхом застосування сучасних режимів контрольованої хіміотерапії основними протитуберкульозними препаратами: ізоніазидом, рифампіцином, пиразинамидом, стрептоміцином, етамбутолом. Найважливішими факторами, що знижують ефективність хіміотерапії, слід визнати резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів, характер специфічного процесу і побічні реакції на хіміопрепарати.
Підвищення ефективності лікування хворих з лікарсько-стійким туберкульозом легень в значній мірі залежить від своєчасної корекції хіміотерапії і застосування протитуберкульозних препаратів, до яких збережена чутливість. Для лікування хворих на лікарсько-стійкий і, особливо, полірезистентних туберкульоз легень необхідно використовувати резервні препарати: протионамид (етіонамід), амікацин (канаміцин), офлоксацин.