Олексій Олегович Шевченка. професор, доктор медичних наук:
- Слово надається Драпкіна Оксані Михайлівні, яка виступить з доповіддю «Вплив статинів на характеристики пульсової хвилі».
Оксана Михайлівна Драпкіна. професор, доктор медичних наук:
- Я сьогодні постараюся поговорити про те, взагалі впливають статини на фіброз. Що таке фіброз. Або не впливають. Непомітно для себе самої, роблячи цю лекцію, я зрозуміла, що наближаюся до розгадки вічної молодості, кажучи про статини і фіброзах. Спробую на цьому теж сконцентруватися.
Не буду говорити багато про статини. Всім зрозуміло, що це препарат, без якого зараз кардіолог практично не може обійтися. Сергій Руджеровіч показував дослідження "ASCOT" - там було зниження загальної смертності. Все-таки загальна смертність на статини теж в деяких дослідженнях знижувалася.
Це завжди викликає велике питання. Для мене питання, наприклад, чому серцево-судинна смертність у багатьох дослідженнях знижується, а загальна - немає. Якщо врахувати, що серцево-судинна смертність вносить більшу питому вагу в структуру загальної смертності. Може бути, ми в дискусії теж звернемо на це увагу.
Ми зараз обов'язково приймаємо статини для того, щоб знизити прояви атеросклерозу - це основне призначення. Але з'являється дуже багато відгалужень, каналів. Є докази, які говорять про те, що вони можуть бути корисні і при фібриляції передсердь, і при ревматоїдному артриті, і при системній вовчаку. Первинний біліарний цироз, неалкогольна жирова хвороба печінки - практично всі основні напрямки внутрішніх хвороб теж представлені на даному слайді.
Розгадка «інтриги» проста. В принципі, вона була розгадана дещо раніше. Це не тільки той мевалонової шлях, заради якого статини були винайдені, і заради чого ми їх застосовуємо. Це ще й так звані плейотропних ефекти, які оточують їх ореолом таємничості.
Це в основному вплив на малі білки - на ізопреноїди. Тут уже вплив і на шляху, в яких бере участь убіхінон - ми вважаємо, що саме його виснаження дуже впливає на розвиток Статінова міопатії. Це сигнальні липид-пов'язані білки. Сьогодні трохи більше я зупинюся на теломерази.
За межею липид-знижує дії статини продемонстрували себе, і знижуючи рівень запалення, і намагаючись допомогти при ішемії міокарда, і знижуючи оксидативний стрес. Але сьогодні предмет нашого інтересу протягом 15-ти хвилин - їх антифибротическое дію. Під питанням, оскільки, як я сказала, це питання до кінця не ясний.
Я спробую навести дані, які були почерпнуті в цьому році з експериментального конгресу. Ось що він показав.
Намагалися змалювати або розкрити можливі механізми дії статинів. Виявилося, наприклад, що у пацієнтів після операції аортокоронарного шунтування зниження частоти і тривалості нападів фібриляції було опосередковано тим, що статини впливали на тканинні інгібітори матриксних протеїназ першого типу. Вони збільшували їх, відповідно, змінюючи співвідношення інгібітора до самих матриксних протеїназ.
Крім того, через систему ренін-ангіотензин-альдостеронову шляху, впливаючи на ангіотензин II, статини регулюють або втручаються в процеси фіброзу. Це вплив на TGF-beta I. Є дані про те, що вони пригнічують TGF-beta I. Деякі роботи говорять про активацію TGF-beta (трансформуючий фактор росту). Відповідно, цим і визначається можливий вплив на фібриляцію передсердь.
Зрозуміло, що метаболічний синдром - це кластер проблем. Якраз сьогодні Наталії Андріївні прийшло багато питань з приводу діастолічної дисфункції. Я не буду зупинятися довго на цій схемі.
Треба сказати, що все-таки дисфункція діастоли - це товстий міокард. Це гіпертрофія міокарда і фіброз міокарда. Що превалює, і на що більше діють ті ж інгібітори АПФ, АРА. Статини в меншій мірі діють на ремоделирование. Тим не менш, до цих пір невідомо: впливаючи чи безпосередньо на процеси фіброзу або знижуючи товщину стінки - це не завжди одне і те ж.
Таким чином, висувається гіпотеза, що «Розувастатин» ( "Rosuvastatin") запобігає фіброз в міокарді і покращує діастолічну функцію при метаболічному синдромі.
Експериментальна модель. Ставиться завдання, щоб цю гіпотезу спростувати або навпаки підтвердити, оцінити ефект «розувастатином» на міокардіальний фіброз у мишей in vivo і на фібробласти in vitro. А також можливість розкрити нові молекулярні механізми «розувастатином» на розвиток міокардіального фіброзу.
Беруться миші. Миші дикі - ось вони зверху худенькі. А також миші з патологічним генотипом ob / ob. Модель метаболічного синдрому.
Вони вирощуються до 12-ти тижнів, потім їм дають «Розувастатин» 10 мг. Діляться миші дикого типу і миші з метаболічним синдромом на дві групи: ті, хто приймають статини, і ті, хто не приймає. Знову ж таки, ті, хто приймає, і хто не приймає, щоб були контрольні групи. Відбувається оцінка гемодинаміки з 24-ї до 36-го тижня.
На 24-му тижні, поки ще не забиваючи мишей, за допомогою інвазивних методик реєструються показники кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку. А на 36-му тижні отримують гістологічні зразки, за якими визначають багато характеристик фіброзу міокарда.
Що вийшло. Проміжні висновки.
Перше. У мишей з метаболічним синдромом на тлі статини зазначалося менш виражена гіпертрофія міокарда в порівнянні з групою мишей метаболічного синдрому без статинів. Ми бачимо це на діаграмі. Ті огрядні миші, які не приймали статини, продемонстрували найбільш виражену гіпертрофію міокарда, яка не змінювалася.
Намагаючись проаналізувати вплив статинів на фіброз міокарда, стрілками показані ті основні точки докладання в процесі фіброобразованія або коллагенообразования, на які, можливо, діють статини. Як ми вже обговорювали, це трансформуючий фактор росту бета I і проколаген. Так званий попередник колагену.
Він набагато м'якше. Сам по собі колаген є трикомпонентну скручену спіраль. Вона по своїй міцності практично не поступається металевого троса, тому якщо вже він утворився, прибрати його дуже і дуже складно.
Ми бачимо, що червоні стовпчики - це все ті миші огрядні, які не отримували захист статинами. Ми бачимо, що основні ферменти, які беруть участь в процесі фіброобразованія (лізил-оксидаза, проколаген 1-го типу, що трансформує фактор росту бета) і фіброз серця були більш виражені у мишей з генотипом ob / ob, що не прикритих статинами.
Друге питання виникало і у цих дослідника, і до них - це порушення ритму. Ми сьогодні багато говоримо про порушення ритму. Фіброз судин (іноді і фіброз міокарда) - це плацдарм або платформа для порушення ритму. А процеси жорсткості артеріальної стінки, процеси жорсткості судин (це, напевно, пов'язано і з варіабельністю артеріального тиску, і з ростом центрального тиску) - в цьому теж винен фіброз судин. Особливо це виражено у пацієнтів з цукровим діабетом та артеріальною гіпертензією.
Зараз не секрет, що жорсткість судинної стінки визнана незалежним предиктором загальної та серцево-судинної смертності.
Так само як швидкість поширення пульсової хвилі, це дуже хороший, дуже багатообіцяючий маркер. Його, до речі кажучи, не так важко виміряти, і ми можемо застосовувати його, щоб прогностично якимось чином модель нашого пацієнта оцінювати.
Ми бачимо дві «криві». Перша «крива» (зверху) - це норма. Патологія. Скажу лише, що так, як йде пульсовая хвиля, ми бачимо безпосередньо систолу. Перша хвиля відображає роботу безпосередньо серця. Потім хвиля доходить до периферії, вдаряється об стінку і повертається - так звана поворотна хвиля. Вона формує другий пік.
Якщо посудина дуже жорсткий, по-перше, збільшується швидкість поширення. По-друге, удар доводиться дуже великий і сила повернення теж більше. Відповідно, цей пік нашаровується на той систолічний перший пік - це призводить до зростання пульсового тиску і до зростання систолічного тиску.
Не буду зупинятися на цьому слайді. Давайте приймемо за достовірний факт, що швидкість поширення пульсової хвилі ...
Олексій Шевченко. Зараз ще такий показник (може бути, ви чули) як ампліфікація пульсової хвилі. Збільшення швидкості пульсової хвилі від плечової артерії до сонної артерії. Цей показник показує нові ще індекси.
Оксана Драпкіна. Так. Є. Я на ньому трохи, може бути, зупинюся, якщо буде час. Але швидше за все, немає.
Основні індекси, які ми вивчаємо завжди. Індекс жорсткості, він позначається «SI»: жорсткість (stiffness). Індекс відображення. Індекс аугментации. До речі кажучи, мені він чомусь найбільше подобається в плані оцінки динаміки того, як ми лікуємо пацієнта.
Центральне пульсовий тиск і збільшення амплітуди пульсової хвилі.
Я все це розповідаю тому, що ми досліджували всі ці показники в пілотному поки ще дослідженні впливу «розувастатином» на показники мікроциркуляції, функції ендотелію судин у пацієнтів з артеріальною гіпертензією високого ризику і дисліпідемією в порівнянні з «аторвастатину» ( "Atorvastatin") (СТРЕЛА ).
Дизайн дослідження. Скринінг. Через тиждень рандомизация. П'ять тижнів - закінчення дослідження. Порівняльне дослідження «лоб в лоб», стандартна терапія. Додається в одній групі «Розувастатин» (тут у нас виступав в якості «розувастатином» «Мертеніл» ( "Mertenil") і «Аторвастатин».
Характеристика груп пацієнтів, включених в дослідження. Повірте мені, що в двох групах пацієнтів не розрізнялися за статтю, віком, рівнем тиску, рівню ліпідів.
Вони також не відрізнялися і за всіма тими показниками, які характеризують швидкість пульсової хвилі.
Ми використовували метод кон'юнктивальної біомікроскопії. Наш доктор, який володіє цим методом - Балахонова Надія Павлівна. Вона керується принципом, який ще Струков ввів в 1976-му році: судини очного яблука - це вікно в мікроциркуляцію всього організму.
Вона оцінює судинні показники, внутрішньосудинні показники і позасудинні показники. Зміна кровотоку. Велику увагу приділяє оцінці відкладень ліпідів в межсосудістом просторі. А також нерівномірність венул і артеріол.
Ось картинка норми. Ми бачимо гладкі артерії, не покручені. А ось пацієнтка, наприклад, з цієї групи з артеріальною гіпертензією та діастолічної серцевої недостатністю. Тут є і відкладення ліпідів, і звивистість судинної стінки, і видно стаз крові.
До початку терапії не відрізнялися ці пацієнти, у них все було не дуже добре. Артерія-венулярних коефіцієнт 1: 3, агрегація виражена 3-го ступеня, стас теж був виражений.
За гиполипидемической активності, я вам хочу сказати, і «Аторвастатин», і «Розувастатин» нас задовольнили. Було все добре на таких відносно невисоких дозах аторва- і розува-.
Через п'ять тижнів, подивившись на зміну параметрів пульсової хвилі, ми побачили якусь позитивну динаміку і на те, і на інше. Але якщо говорити безпосередньо про жорсткість, трохи більше достовірно (це поки попередні результати) цей показник знижувався на «розувастатином».
Що стосується біомікроскопії. Поліпшення тут було швидким - цей коефіцієнт як був 1: 3, так і залишився. Але агрегація еритроцитів теж знизилася за ступенем, яку нам оцінює Надія Павлівна. Більш виражена вона також була в групі «розувастатином».
Таким чином, ми робимо попередній висновок на нашу невеликому дослідженню. Ще раз хочу сказати, що це порівняльне дослідження. Застосування статинів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, дисліпідемією і високим ризиком розвитку серцево-судинних катастроф, на додаток до стандартної терапії призводить, як мінімум:
• до поліпшення ендотеліальної функції;
• до зниження показника жорсткості;
• до зниження центрального пульсового тиску;
• до поліпшення мікроциркуляції;
• до приросту амплітуди пульсової хвилі.
Жовтим наголошено на тому, що більш виражено поки, статистично достовірно в групі застосування «Мертеніла» ( «розувастатином»), який, як я вже сказала, ми застосовували.
Процеси фіброзу, апоптозу і старіння - це процеси, дуже близькі один до одного. Апоптотична загибель клітини, старіння, фіброгенез і зниження, наприклад, чутливості до апоптозу - це ваги або коромисла, які в який бік ми почнемо качати, в таку сторону цей процес і піде.
Дуже коротко хочу показати одну з робіт. Вона називалася "How does ageing cause cardiovascular disease?" (На старіння можемо впливати статинами?)
Молекулярна основа старіння (зараз визнається практично всіма) - це теорія, яка пов'язана з теломерами. Це структури, які мають певну довжину. Ця довжина дана нам долею - ось така довжина. Чим коротше буде довжина теломерів, тим менше ми проживемо. Нас сьогодні цікавить клітинне старіння саме з точки зору, пов'язаної з теломерами.
Таким чином, ми можемо сказати, що теломери - це годинник життя. Це структури, які представляють собою повторення ДНК на кінцях хромосом. Завдяки їх вкорочення з кожним клітинним поділом, вони розглядаються, як я вже сказала, як «митотические» годинник.
Якщо теломери - це годинник життя, то ферменти теломерази - це ключ до цього годинника або ключ до клітинного безсмертя. Якщо підібрати ключик вже до теломерази, ми можемо затримувати процеси укорочення теломерів і продовжити життя.
Ось буквально два слайди: атеросклероз і хвороби старіння.
Теж невелике дослідження. Контрольна група, група з інфарктом міокарда і група після інфаркту міокарда. Ми бачимо, що в цей критичний період, в період гострого інфаркту міокарда, довжина теломерів різко скорочується.
Є дані, які говорять, що вкорочення теломерів збільшує смертність від ішемічної хвороби серця і, зокрема, від інфаркту міокарда.
Ось що безпосередньо відбувається у пацієнтів з коронарними подіями. У молодих пацієнтів довжина теломерів (причому в різних субпопуляція лейкоцитів) велика. Літні пацієнти - вона зменшується. Коронарні захворювання - менше навіть, ніж у літніх пацієнтів. Сама наявність ІХС - це вже з точки зору теломерів дуже погано.
Я знаю, Сергій Руджеровіч зараз зі мною буде сперечатися. Він не любить мої гіпотези, він довіряє тільки медицині, заснованої на доказах.
Проте, чому статини знижують загальну смертність. Те, що уповільнюють фіброз - дані деякі є. Точно впливають певним чином на теломерази - теж є. Таким чином, ми можемо (природно, з певною часткою допущення) говорити, що ці ліки - кандидат для продовження життя.
Але знову думаємо, що це. Статини - сучасна казка про молодильні яблука і живу воду - думка скептика. Думка оптиміста: статини - це ліки проти старіння. Я за думку оптиміста, а думка скептика, я думаю, обговоримо під час нашої дискусії.