Ліки, які захищали нас від всюдисущих бактерій більше сімдесяти років, повільно втрачають свою хватку, і нам необхідно нову зброю в боротьбі з інфекціями. Хвороботворні бактерії стають несприйнятливими до антибіотиків, які колись їх винищували, навіть до таких ліків, які колись вважалися останньою лінією оборони.
Стійкі до антибіотиків (антибіотикорезистентні) бактерії вбивають приблизно один відсоток людей, яких заражають, навіть в розвинених країнах. І якщо це залишити без уваги, вони будуть вбивати в п'ять разів більше людей щороку.
«Багато речей, які ми вважаємо самі собою зрозумілими в даний момент, на кшталт кесаревого розтину, або заміни тазостегнового суглоба, або пересадки органів, без антибіотиків стануть дуже складними», говорить Франсуа Франчески, керівник програм терапевтичного розвитку відділення бактеріології і мікології Національного інституту алергії та інфекційних захворювань.
Особливо вразливі люди з ослабленою імунною системою, але в постантібіотіческій світі під загрозою будуть все без винятку.
«Люди кажуть, що в епоху після антибіотиків антибіотики вже не зможуть нам допомогти навіть з найменшої подряпиною», говорить Сезар де ла Фуенте, біоінженер з Массачусетського технологічного інституту.
Для боротьби з резистентними бактеріями ми звертаємося до новим союзникам, на зразок вірусів, які атакують тільки бактерій; наночастинок і крихітних білків на основі виробляються імунними системами різних організмів. Кожен інструмент має свої переваги й недоліки, тому вчені вивчають найрізноманітніші підходи.
«Багато людей в цій області в даний час шукають альтернативні стратегії, які можна було б додати в наш арсенал», говорить Тімоті Лу, теж з MIT. «Не те щоб кожен з них намагався винайти власну срібну кулю, яка буде рятувати нас від бактерій до кінця життя, а скоріше вивчає проблему з різних сторін».
Ось кілька способів, які могли б допомогти нам справлятися з небажаними бактеріями.
обеззброїти загарбників
Бактерій не завжди потрібно вбивати, щоб нейтралізувати. Деякі види лікування атакують мікробів побічно, позбавляючи їх зброї. Бактерії будуть на місці, але наслідки зараження не будуть серйозними, а імунна система отримає шанс поборотися з інфекцією самостійно.
Якщо ваш препарат насправді не вбиває бактерій, у них буде менше стимулів виробляти опір до нього. Поява стійкості займе більше часу, оскільки бактерії не будуть активно боротися з препаратом, каже Франчески.
Багато бактерії виділяють токсини, які ушкоджують клітини господаря. Один з поширених типів токсинів називається пороутворюючих - він пробиває отвори в клітинах. Його виділяють метицилінрезистентний золотистий стафілокок, кишкова паличка, лістерії, бактерії сибірської виразки і отрута змій, скорпіонів і морських анемон.
Лянфанг Чжан придумав, як звести ці токсини нанівець. «Ви забираєте зброю, і вони стають набагато слабкіше», говорить Чжан, наноінженерії Каліфорнійського університету в Сан-Дієго. Він покриває наночастинки солодкої мішенню - мембранами, складеними з червоних кров'яних тілець. Червона кров'яна клітина виступає в якості приманки, засмоктуючи токсин, який в іншому випадку атакує здорові клітини. «Вона ніби губка висмоктує токсини», пояснює Чжан.
У своєму першому дослідженні він показав, що наногубкі всмоктують токсини без шкоди для мишей. У цьому році робота Чжана з наночастинками в якості приманок стала одним з 24 проектів, які отримали фінансування від Національного інституту охорони здоров'я. Він сподівається почати клінічні випробування на людях вже в наступному році.
Наночастки, які часто виготовляються з пластмаси або металів типу срібла, можуть також послаблювати бактерії, руйнуючи їх захисні клітинні мембрани або викликаючи пошкодження ДНК. З наночастинками легко працювати, оскільки вони самі себе будують. «Ви контролюєте температуру, розчинник і все інше, а ці молекули самостійно збираються в наночастинку», говорить Чжан.
Наночастки можуть бути дорожчі за традиційні антибіотиків. І доставити їх в потрібне місце в організмі теж може бути проблемою. Інша проблема полягає в тому, щоб переконатися, що наночастинки складаються з матеріалів, які не викликатимуть негайний імунну відповідь, і будуть руйнуватися через час, щоб не накопичуватися в тілі.
Залишаються питання щодо довгострокової безпеки деяких з цих речей, каже Лу.
особлива доставка
Щоб зробити існуючі антибіотики більш ефективними, можна застосувати альтернативні методи лікування. Наприклад, зараз вчені вивчають, як можна було б використовувати наночастинки для доставки протиракових препаратів і антибіотиків.
Антибіотики поширюються по всьому тілу і є токсичними у високих дозах. За допомогою наночастинок можна було б вивільняти концентровані порції лікарських препаратів. Тисячі молекул ліки можна було б засунути всередину однієї наночастинки.
«Вони легко можуть просто кріпитися до мембрани і поступово вивільняти лікарські засоби прямо на бактерії», говорить Чжан. Отже, більш ефективний вантаж можна було б більш точно направляти, не підвищуючи загальну дозу препарату. Таким чином можна було б придушити механізм стійкості бактерій - вони б просто не виробляли опір проти точково впливають антибіотиків.
Проблема наночастинок, як і багатьох інших інструментів, в тому, що імунна система бачить в них загрозу. «За розмірами вони дуже схожі на віруси. Наше тіло навчиться захищатися від цих наночастинок, або вірусів, якщо ви не захистите їх ».
Чжан і його колеги замаскували наночастинки в піджачки, зроблені з мембран тромбоцитів - клітин, які допомагають крові згортатися. З боку наночастинки схожі на ці мініатюрні клітини крові. Деякі бактерії залучаються тромбоцитами - з їх допомогою ті маскуються від імунної системи. Покриті тромбоцитами наночастинки могли б зіграти двічі, залучаючи загарбників з тим, щоб підірвати їх лікарським препаратом.
Все наночастинки будуть вивільняти лікарські препарати в присутності бактерій, говорить Чжан. За допомогою покритих тромбоцитами частинок він вже вилікував мишей, інфікованих штамом MRSA, стійким до багатьох антибіотиків.
пряма атака
Іноді, втім, напівзаходи не допомагають. Існують альтернативи традиційних антибіотиків, які можуть вбивати бактерій. Одна із стратегій - створити штучні версії антимікробних пептидів (АМП), які є частиною вродженого імунної відповіді у мікробів, рослин і тварин (на зразок тасманійських дияволів). Ці компоненти атакують мембрану патогена і сіють хаос всередині клітини.
В рамках нещодавно проведеного проекту, де ла Фуенте співпрацював з Лу і іншими, щоб вибрати нетоксичний АМП, виявлений у простих морських тварин, які називаються оболочниками. Вчені додали кілька амінокислот до основної налаштуванні, поліпшивши її здатність лікувати мишей, інфікованих стійкими до антибіотиків штамами кишкової палички або MRSA. Укріплений АМП також зміцнює імунну систему гризунів, зменшує запалення і закликає допомогу в формі білих кров'яних клітин.
Антимікробні пептиди можуть перемогти широкий спектр патогенів, і бактерії з працею виробляють стійкість до них. «У порівнянні зі звичайними антибіотиками, ці пептиди більш ефективні в багатьох випадках», говорить де ла Фуенте.
АМП складаються з відносно коротких ланцюжків амінокислот, будівельних блоків білка. Тому їх досить просто (хоча і дорого) будувати. «Нам ще належить знизити вартість», говорить де ла Фуенте. Вчені вивчають способи створення АМП дешевшим шляхом програмування мікробів, щоб не покладатися на машину і дозволити мікробам робити все самостійно.
Проте існують побоювання, що АМП може накинутися на клітини носія. І як з багатьма альтернативами антибіотиків, відправити пептиди в потрібне місце в досить високій концентрації, щоб зберегти ефективність, може бути проблемою. У короткостроковій перспективі більш ймовірно локальне застосування, вважає де ла Фуенте. Ці пептиди можна було б включити, наприклад, в крем, який можна було б застосувати на відкриту рану або на місце ураження шкіри інфекцією. Також їх можна було б використовувати для покриття столів, комп'ютерів, хірургічних інструментів або катетерів, щоб перешкоджати появі колоній мікробів на них.
Ре-сенсибілізація
Ще один спосіб послабити бактерії - це позбавити їх від стійкості, яку вони виробили до антібіоткі. Для таких місій можна було б використовувати віруси, які спеціалізуються на поїданні бактерій, бактеріофаги.
Бактеріофаги - вкрай ефективні вбивці бактерій, але завдяки генній інженерії вчені могли б дати їм нові можливості, включаючи і відновлення чутливості бактерій до традиційних ліків.
Перепрограмовані бактеріофаги можуть зациклюватися на бактеріях, що несуть гени, які надають стійкості до антибіотиків, прибирати цю здатність або вбивати бактерій. Коли резистентні мікроби будуть знищені або знешкоджені, що залишилася популяція буде вразлива до антибіотиків.
Інший метод, що дозволяє бактеріям протистояти антибіотиків, полягає в секретірованіі з'єднань, що створюють біоплівку, через яку не може проникнути препарат. Можна створити бактеріофагів, які будуть проїдати біоплівку.
У природі бактеріофаги можуть вбивати безпосередньо бактерій. Деякі з них включають свою ДНК в бактерій, і щоб звільнити себе, просто проїдають клітинну стінку, підриваючи клітку, каже Лу. Інші виступають в ролі паразитів.
Бактеріофаги були виявлені близько сотні років тому. У США їх витіснили антибіотики, але в Росії і в деяких країнах Східної Європи їх продовжують використовувати. У міру зростання антибіотикорезистентних бактерій вчені знову звертаються до бактеріофагів - вони так само ефективні в лікуванні людей, просто клінічні випробування це поки не підтвердили.
Одна з переваг таких вірусів в тому, що вони можуть самовідтворюватися. Можна помістити лише невелика кількість і вбити безліч бактерій. І оскільки їм потрібні живі клітини для відтворення, вони перестануть відтворюватися відразу ж, як тільки будуть знищені всі клітини носія.
Проте, як і інші альтернативи, бактеріофаги можуть викликати відповідь імунної системи. «Якщо ви введете якийсь вірус або чужорідний пептид в організм людини, завжди є шанс, що буде реакція», говорить Лу. Інший привід для занепокоєння в тому, що деякі фаги можуть підхопити гени, пов'язані зі стійкістю до антибіотиків, і передати їх іншим бактеріям.
Але вони навряд чи зашкодять тканини людини. Бактеріофаги не розмножуються в людських клітинах. Всередині нас купа бактеріофагів - складно сказати, що вони для нас чужі.
Особистий контакт
Деякі альтернативні методи лікування можна було б пристосувати для боротьби з певними мікробами. Тут, знову ж таки, бактеріофаги є ідеальними кандидатами. «Вони по суті природний ворог бактерій», говорить Лу. Зазвичай, «якщо ви знаходите бактерій, ви знаходите і бактеріофагів».
Традиційні антибіотики часто вбивають бактерій без розбору - в тому числі і в природному мікробіома нашого тіла, який грає важливу роль для нашого здоров'я. Це килимове бомбардування, яка вбиває все.
Віруси пропонують більш персоналізований підхід. «Можна спробувати зберегти хороші бактерії і при цьому вбити шкідливі», говорить Лу.
Однак ця специфіка теж палиця з двома кінцями. Щоб охопити достатню кількість різних бактерій, які можуть інфікувати пацієнта, в коктейлі доведеться змушують безліч вірусів. І хоча бактеріофагів не дуже дорого вирощувати, коктейлі з безлічі вірусів - зовсім інше питання.
Лу працює над створенням коктейлів бактеріофагів, побудованих на безпечних лісах. Визначаючи область, яку повинні заражати бактеріофаги, ви можете атакувати різні бактерії, направляти бактеріофагів в різні боки. Залишилося тільки зрозуміти, як це робити.
Як би там не було, важко створювати ефективні ліки, не знаючи, що є причиною інфекції. Якщо ви підете до лікаря, він не зможе забезпечити вам лікування у вузькому спектрі, якщо не знатиме, які бактерії вам докучають.
Лікарям необхідні більш швидкі методи діагностики, щоб вони могли з'ясовувати тип цільових бактерій і наскільки вони стійкі до традиційних антибіотиків. Лу і його колеги працюють над створенням швидкої і дешевої діагностики. Коли вони заражають свої цільові бактерії, вони підсвічують їх тим же білком, який використовують світлячки. Просто дайте зразок бактеріофагів пацієнтові і «зможете зрозуміти, світиться зразок чи ні, присутні бактерії в ньому чи ні», говорить Лу.
широкий арсенал
Це не вся зброя, яке ми додаємо в свій арсенал. Вчені вивчають інші варіанти, на кшталт відправки інших бактерій на боротьбу з патогенами, пошуку нових антибіотиків, а також використання антитіл, ну і іншого.
«Навряд чи можна покладатися на один метод або одну технологію, щоб викорінити проблему повністю», говорить Чжан. Вивчення супербактерій з різних сторін, поєднання нових тактик і традиційних методів лікування, розширить наш арсенал.
Пройде кілька років, перш ніж нові інструменти будуть схвалені для широкого використання. І деякий час альтернативні протимікробні методи будуть використовуватися лише тоді, коли антибіотики вже не допомагають. Дешевизна і ефективність антибіотиків - основна причина, чому від них важко відмовитися. Але в довгостроковій перспективі це буде єдиним варіантом.
Як вчені готуються до світу без антибіотиків? Ілля Хель