В.Д. Пасічників, Д.В. пасічників
ГОУ ВПО СГМА, Ставрополь
Представлені сучасні стратегії лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) і методи її діагностики. Обговорюються результати застосування при ГЕРХ інгібіторів протонної помпи (ІПП), що є "золотим" стандартом лікування цього захворювання. Розглядається терапія ускладненою форми ГЕРХ і її екстрапіщеводних проявів. Обговорюється проблема рефрактерності до ІПП при лікуванні ГЕРХ і шляхи її подолання.
Стратегії терапії ГЕ хвороби і алгоритм її діагностики
В кінці 1980-х г р терапія ГЕРХ стала асоціюватися з призначенням інгібіторів протонної помпи (ІПП), які незабаром стали "золотим" стандартом лікування, витіснивши антациди, блокатори холінергічних і гістамінових Н2-ре-цепторов.
Існує дві стратегії призначення лікування хворим ГЕРБ. У західних країнах частіше використовують стратегію "treat and test" (терапія і подальша діагностика). З метою економії всім хворим з типовими проявами ГЕРХ (печія і регургітація) призначаються ІПП без попереднього обстеження. Оскільки поширеність передраковий стан слизової оболонки стравоходу (стравохід Барретта, специфічна циліндрична метаплазія епітелію стравоходу) в західній популяції досить велика, цей підхід дозволяє поліпшити розпізнавання дисплазії стравоходу (з подальшою еволюцією змін в каскаді гістологічних процесів від циліндричної метаплазії до аденокарциноми). При наявності запалення (езофагіту) морфології складно диференціювати запальні зміни від дисплазії; проведений курс ІПП, знижуючи інтенсивність запалення, підвищує точність діагнозу.
Інша стратегія - "test and treat" (діагностика патологічного процесу і подальша терапія) - частіше використовується в країнах з економікою, що розвивається, включаючи Росію. Однак на ділі навіть в Росії досить випадків, коли ІПП призначаються хворим ГЕРБ по "симптоматичним" показаннями без уточнення діагнозу, або ж хворі самі приймають ІПП за порадами родичів і знайомих.
Сучасний алгоритм діагностики ГЕРХ наведено на рис. 1. Рекомендується послідовне проведення ендоскопічного дослідження стравоходу, 24-годинний внутріпросветной манометр і 24-годинний рН-метрії / рН-імпеданс-моніторингу, що дозволяє встановити форму ГЕРХ і діагностувати функціональну печію, яка не є варіантом неерозівной рефлюксної хвороби (НЕ Б). У разі відсутності 24-годинний рН-метрії / рН-импедансометрии можливе використання тесту з ІПП, але при негативному тесті, а також в випадкурефрактерності до призначеної терапії з'ясування причин цього неможливо без використання зазначених сучасних діагностичних методів.
Мал. 1. Алгоритм діагностики ГЕРХ з використанням сучасних діагностичних засобів [1]
Оцінка ефективності терапії ГЕ з використанням методики "кінцевих точок"
Для оцінки ефективності терапії часто використовується метод "кінцевих точок", наприклад оцінка виживаності пацієнтів з пухлинними захворюваннями після використання тих чи інших методів терапії. ГЕРБ у більшості пацієнтів розглядається як доброякісне захворювання. Оскільки її симптоми відзначаються мінімум раз в тиждень і обумовлюють зниження якості життя, а також беручи до уваги ту обставину, що НЕ Б є найбільш поширеною формою ГЕРБ, в останні 10 років в якості первинної "кінцевої точки" при оцінці ефективності терапії у більшості пацієнтів розглядається полегшення симптоматики захворювання. Однак у хворих ГЕРХ можуть розвиватися важкі пошкодження слизової оболонки стравоходу і ускладнення.
Модифікація стилю життя і використання безрецептурних препаратів в терапії ГЕ
Для лікування ГЕРБ запропоновано значну кількість варіантів модифікації дієти і стилю життя. Для пацієнтів з м'яким перебігом захворювання такі модифікації нерідко є першою лінією терапії і часто доповненням до ІПП. Чи існують докази ефективності даного підходу з позицій медицини, заснованої на доказах? У недавньому дослідженні, проведеному з урахуванням принципів доказової медицини, показано, що куріння, прийом алкоголю, вживання шоколаду, жирної їжі та цитрусових викликають симптоми ГЕРБ або збільшують кількість рефлюксной епізодів. Однак немає твердих доказів того, що відмова від цих шкідливих звичок і продуктів передбачувано знижує ймовірність розвитку симптомів ГЕ. У дослідженнях типу випадок-контроль показано, що достовірно з поліпшенням клінічного перебігу ГЕРХ асоціюються тільки підйом головного кінця ліжка, лежаче положення на лівому боці і зниження маси тіла [4].
Використання безрецептурних лікарських засобів (антацидів і Н2-блокаторів) досить ефективно при лікуванні легких і рідкісних епізодів печії, особливо якщо вони пов'язані зі шкідливими звичками і погрішностями в дієті. Антациди швидко зменшують симптоми печії, що є основною причиною їх популярності при лікуванні ГЕРХ з м'яким интермиттирующим плином. Безрецептурні препарати Н2-блокаторів мають велику тривалість ефекту (6-10 годин), хоча початок їх дії не таке швидке, як у антацидів. З практичної точки зору вони особливо корисні, коли приймаються до впливу потенційно рефлюксогенних стимулів, таких як груба їжа, вживання їжі на ніч або при фізичних вправах [5].
Інгібітори протонної помпи
Цей клас препаратів значно зменшує секрецію соляної кислоти в шлунку за допомогою інгібування кінцевого етапу транспорту протонів - H + / K + -АТФази (кислотного помпи). ІПП підтримують внутрішньошлунковий рівень рН В іншому систематичному огляді інституту Cochrane встановлено, що терапія ІПП виявилася більш ефективною, ніж плацебо і Н2-блокатори при НЕ Б і у випадку з неідентифікованими формами ГЕРХ, хоча цей ефект не був настільки виразний як у випадку з ерозивно формою ГЕРХ [7].
У нещодавно проведеному метааналізу встановлено, що ІПП більш надійно підтримують ремісію езофагіту, ніж Н2-блокатори, протягом 6-12 місяців [8]. У мета-аналіз було включено 10 рандомізованих досліджень, частота рецидивів езофагіту при застосуванні ІПП склала 22%, Н2-блокаторів - 58%, при цьому показник NNT дорівнював 2,5 (95% ДІ - 2,0-3,4).
Виникає питання: чи є всі сучасні ІПП однаковими? Відомо, що між ними існують відмінності у фармакокінетиці і фармакодинаміки з точки зору вплив їжі та антацидів на біодоступність, потенційних взаємодій з іншими ліками [9, 10], але далеко не завжди є докази того, що ці часто важковловимий відмінності дійсно є клінічно значущими.
Доречно привести висновки, зроблені на основі декількох мета-аналізів, які включили закінчені клінічні дослідження: якщо ІПП застосовувалися для лікування різних кислотозалежних захворювань в еквівалентних дозах, все порівнювані агенти продемонстрували однакову ефективність [9, 11-13].
Експерти Національного інституту високого клінічного якості (NICE; Великобританія) не роблять різниці між ІПП, за винятком обґрунтованої ціни і затверджених показань до застосування [14]. Вибір клініциста на користь одного ІПП в порівнянні з іншими швидше за все базується на його особистої інтерпретації клінічної важливості невеликих відмінностей між ІПП і силі доказів, які базуються на якості і кількості проведених клінічних досліджень [11].
Терапія ускладненою форми ГЕРХ і її екстрапіщеводних проявів
Розширення використання ІПП в клінічній практиці призвело до зниження частоти рецидивуючих стриктур стравоходу [20], а підтримуюча терапія ІПП після бужування стравоходу, обумовленого наявністю фіброзних кілець (ускладнення рефлюкс-езофагіту), привела до зниження ризику рецидивів [21].
Ефективність терапії ІПП при лікуванні ГЕРХ з екстрапіщеводних проявами досить варіабельна. Існують два системних огляду, які свідчать, що пацієнти з синдромом болю, не асоційованої з захворюванням серця, відповідають на прийом ІПП краще, ніж на плацебо [22, 23]. Jaspersen D. і співавт. [24] повідомили про клінічний перебіг екстрапіщеводних симптомів ГЕ, які лікувалися різними ІПП в рамках дослідження ProGerd. Показано, що такі прояви ГЕРХ, як хронічний кашель і ларінгіальние симптоми, розв'язалися за два роки на тлі застосування ІПП у 63 і 74% хворих відповідно.
Показано, що у хворих ГЕРХ є виражені розлади сну, що призводять до зниження активності і продуктивності у працюючих осіб. Предикторами цих розладів є нічні симптоми захворювання (печія і пароксизмальної кашель). Призначення омепразолу (Омезу) призводило до повного вирішення кашлю у невеликого числа хворих і усунення печії у істотно більшої кількості пацієнтів. В цілому лікування Омез сприяло поліпшенню якості сну і продуктивності роботи приблизно в 40-50% випадків [25].
Незважаючи на успіхи в лікуванні, які спостерігалися в окремих дослідженнях, системні огляди не містять переконливих даних про ефективність агресивного придушення кислотоутворення за допомогою ІПП при таких екстрапіщеводних розладах, як кашель [26], астма [27], оториноларингологічні розлади [28].
Рефрактерність до ІПП при терапії ГЕ
Клінічний досвід показує, що, незважаючи на призначення ІПП двічі в день, у 10-30% пацієнтів симптоми ГЕРБ можуть частково або повністю зберігатися. Більш того, у них можуть з'явитися нові симптоми і відзначатися негативна динаміка загоєння ушкоджень слизової оболонки при рефлюкс-езофагіті. Таких пацієнтів з ерозивно або неерозівной формами ГЕРХ називають "не відповідають на терапію ІПП" (PPI non-responders), т. Е. Рефрактерними до проведеної терапії.
З чим пов'язана ця рефрактерность і як вести таких пацієнтів? Причину рефрактерности слід з'ясовувати крок за кроком, дотримуючись певного алгоритму. На першому етапі слід з'ясувати режим прийому препарату. Відомо, що в 25-42% випадків неефективність терапії пов'язана з одноразовим прийомом всієї добової дози ІПП вранці [29]. Лікар також повинен виключити таку причину рефрактерності до терапії, що проводиться, як недостатня прихильність пацієнта призначеного лікування (пропуски прийомів, самостійне скорочення дози, порушення режиму прийомів). Слід враховувати, що іноді самі лікарі рекомендують неправильний прийом ІПП при ГЕРХ. У США в одному з досліджень показано, що близько 70% лікарів загальної практики і 20% гастроентерологів радять пацієнтам приймати всю дозу ІПП під час приготування до сну лежачи в ліжку, не рахуючи, що зв'язок з прийомом їжі може бути вкрай важливою умовою ефективності терапії [ 29]. Якщо прихильність до терапії висока і при опитуванні пацієнтів підтверджується своєчасний прийом ІПП, а симптоми захворювання зберігаються, цілком резонно спробувати перейти на прийом ІПП наступного покоління [30]. Однак посилити відповідь на терапію можна й іншим способом - за допомогою призначення добової дози в два прийоми (за півгодини до сніданку і за півгодини до вечері) [31].
Схема з дворазовим прийомом ІПП (Омез 20 мг за півгодини до сніданку і за півгодини до вечері) забезпечує найкращий контроль кислотності в шлунку і, отже, зменшення контакту слизової оболонки стравоходу з кислим вмістом.
Пацієнти, у яких не вдається таким чином зменшити резистентність до терапії ІПП, формують групу хворих з рефрактерною ГЕРХ [32]. Як показано на рис. 2, критичним тестом в алгоритмі діагностики причин рефрактерної ГЕРХ є ендоскопія, що розділяє хворих на пацієнтів з езофагітом та без нього. У значної частини пацієнтів, рефрактерних до терапії ІПП, езофагіт не виявляється. Їм з метою пошуку причин рефрактерності проводять 24-годинний рН-метрію на тлі прийому ІПП та рН-імпеданс-моніторинг для діагностики некислотних або слабокислотних рефлюксов. Обговорюється можливе наявність у зазначених хворих таких захворювань, як ахалазія, гастропарез, функціональна печія.
Мал. 2. Алгоритм діагностики причин рефрактерності до ІПП при терапії ГЕ