Загальні відомості
До специфічних інгібіторів ліпази ШКТ відноситься препарат орлістат (Ксенікал), що володіє тривалою дією.
Терапевтична дія здійснюється в просвіті шлунка і тонкого відділу кишечника і полягає в утворенні ковалентного зв'язку з активним серинових ділянкою шлункової і панкреатичної ліпаз. Інактивований фермент при цьому втрачає здатність розщеплювати жири, що надходять з їжею у формі тригліцеридів, на всмоктуються вільні жирні кислоти і моногліцериди. Оскільки нерозщеплені тригліцериди не всмоктуються, відбувається зменшення кількості вступників в організм калорій і, отже, знижується маса тіла пацієнта. Таким чином, терапевтична дія препарату здійснюється без всмоктування в системний кровотік.
Дослідження у добровольців з нормальною масою тіла і ожирінням свідчать про те, що всмоктування препарату мінімально. Після прийому препарату всередину 360 мг орлістату незмінений орлістат в плазмі визначити не вдалося, що означає, що його концентрації знаходяться нижче рівня 5 нг / мл.
В цілому, після прийому терапевтичних доз виявити незмінений орлістат в плазмі вдавалося лише спорадично, при цьому концентрації його були вкрай малі (менше 10 нг / мл або 0,02 мкмоль). Ознаки кумуляції були відсутні, що підтверджує, що всмоктування препарату мінімально.
Обсяг розподілу визначити не можна, оскільки препарат дуже погано всмоктується. In vitro орлістат більше, ніж на 99% зв'язується з білками плазми (в основному, з ліпопротеїнами та альбуміном). У мінімальних кількостях орлістат може проникати в еритроцити.
Метаболізм орлістату здійснюється, головним чином, на передсистемного рівні. Приблизно 42% в тій мінімальній фракції препарату, яка піддається системному всмоктуванню у хворих на ожиріння, припадає на два основних метаболіти - М1 і М3.
Молекули М1 і М3 слабо інгібують ліпазу (відповідно, в 1000 і 2500 разів слабкіше, ніж орлістат). З урахуванням такої низької інгібуючої активності і низьких плазмових концентрацій (в середньому, 26 нг / мл і 108 нг / мл, відповідно) після прийому терапевтичних доз ці метаболіти розглядаються як фармакологічно неактивні.
Дослідження у осіб з нормальною і надлишковою масою тіла показали, що основним шляхом елімінації є виведення всмоктався препарату з калом. З калом виводилося близько 97% прийнятої дози препарату, причому 83% - у вигляді незміненого орлістату.
Кумулятивна ниркова екскреція усіх субстанцій, структурно пов'язаних з орлистатом, становить менше 2% прийнятої дози. Час до повної елімінації препарату з організму (з калом і сечею) дорівнює 3-5 дням. Співвідношення шляхів виведення орлістату у добровольців з нормальною і надлишковою масою тіла виявилося однаковим. Як орлістат, так і метаболіти М 1 і М 3 можуть піддаватися екскреції з жовчю.
Тривала терапія хворих на ожиріння або пацієнтів з надмірною масою тіла, в т.ч. мають асоційовані з ожирінням фактори ризику, в поєднанні з помірно гипокалорийной дієтою;
в комбінації з гіпоглікемічними препаратами (метформін, препарати сульфонілсечовини і / або інсулін) або помірно гипокалорийной дієтою у хворих на цукровий діабет типу 2 з надмірною масою тіла або ожирінням.
Синдром хронічної мальабсорбції, холестаз, гіперчутливість до препарату або будь-яким іншим компонентам, що містяться в капсулі.
Побічні реакції на Ксеникал виникали головним чином з боку шлунково-кишкового тракту і були обумовлені фармакологічною дією препарату, що перешкоджає всмоктуванню жирів їжі.
Алергічні реакції: в окремих випадках - свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк і анафілактичні реакції.
Інші: рідко - інфекції верхніх або нижніх відділів дихальних шляхів, грип, головні болі, дисменорея, тривога, слабкість, інфекції сечовивідних шляхів.
У хворих на цукровий діабет типу 2 характер і частота небажаних явищ можна було порівняти з такими в осіб без цукрового діабету з надмірною масою тіла та ожирінням. Єдиними новими побічними діями, що виникали з частотою більше 2% і 1% і більше в порівнянні з плацебо, були гіпоглікемічністану (які могли виникати в результаті поліпшення компенсації вуглеводного обміну) і метеоризм.
Ксенікал ефективний в тривалих програмах контролю маси тіла (зниження маси тіла і її тривале підтримання на новому рівні, запобігання повторному збільшення маси тіла). Ефективність застосування Ксеникала проявляється в поліпшенні профілю факторів ризику і захворювань, пов'язаних з ожирінням (таких як гіперхолестеринемія, цукровий діабет типу 2, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемія, артеріальна гіпертензія), і в зменшенні кількості вісцерального жиру.
При використанні в комбінації з такими гіпоглікемічними препаратами, як метформін, препарати сульфонілсечовини і / або інсулін, у хворих на цукровий діабет типу 2 з надмірною масою тіла (ІМТ ≥ 28 кг / м 2) або ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг / м 2) Ксенікал , в поєднанні з помірно гипокалорийной дієтою, дає додаткове поліпшення компенсації вуглеводного обміну.
У клінічних дослідженнях у більшості пацієнтів, які отримували Ксеникал протягом 2 повних років, концентрації вітамінів А, D, Е, К і бета-каротину залишалися в межах норми. У деяких випадках для адекватного надходження всіх поживних речовин в організм можна призначити полівітаміни, які слід приймати не менше ніж через 2 години після прийому Ксеникала або перед сном.
Пацієнт повинен отримувати збалансовану, помірно гіпокалорійну дієту, яка містить не більше 30% добової калорійності у вигляді жирів. Рекомендується споживати їжу, що містить велику кількість фруктів і овочів. Добове споживання жирів, вуглеводів і білків необхідно розподіляти на три основні прийоми.
Зменшення маси тіла, пов'язане із застосуванням Ксеникала, призводить до поліпшення вуглеводного обміну при цукровому діабеті типу 2, що може дозволити або вимагати зниження доз гіпоглікемічних препаратів.
Взаємодій з дигоксином, метформіном, фенітоїном, варфарином, оральними контрацептивами, ніфедипіном, статинами і алкоголем не відзначалося.
Необхідно мати на увазі можливість зменшення всмоктування вітамінів A, D, Е, К і # 946; каротину.
Зниження маси тіла при лікуванні Ксенікалом може поліпшити компенсацію обміну речовин у хворих на цукровий діабет і вимагати зменшення дози пероральних цукрознижувальних препаратів.