Хронічна гранулематозная хвороба - спадкове захворювання, обумовлене дефектом в системі освіти супероксид аніону в нейтрофілах у відповідь на стимуляцію їх мікроорганізмами. В основі цього захворювання лежать генетично запрограмовані зміни структури або дефіцит ферменту НАДФН-оксидази, що каталізує відновлення кисню до його активної форми - супероксида. Супероксид - основний компонент респіраторного вибуху, що приводить до руйнування мікроорганізмів. Внаслідок генетичного дефекту блокується внутрішньоклітинна загибель бактерій і грибів, здатних виробляти власну каталазу (каталазоположітельних - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Залежно від вираженості дефекту розрізняють 4 основні види хронічної гранулематозной хвороби: повна відсутність освіти (Х-зчеплена форма - 75% випадків), частковий дефіцит, дефект структури, що веде до порушення функції або регуляції освіти НАДФН-оксидази. Відомі локалізація і характер генних перебудов, що лежать в основі хвороби, і клінічні особливості варіантів.
Захворюваність хронічної гранульоматозне хворобою - від 1: 1 000 000 до 1: 250 000 населення (1 на 200 000-250 000 живих новонароджених). Хворіють в основному хлопчики, значно рідше дівчинки.
Історія хронічної гранулематозной хвороби
Через два роки після опису Bruton в 1952 р аaммaглo6yлінeміі. Janeway з групою колег (1954) описав 5 дітей з важкими повторними жізнеугрожающімі інфекціями, викликаними стафілококом, протеєм або синьогнійної палички. При цьому відзначалося підвищення рівня сироваткових імуноглобулінів. У 1957 р в двох незалежних повідомленнях (Landing and Shirkey і Good і колеги), а потім і Berendes і Bridges в 1957 р було описано кілька хлопчиків з гнійними лімфаденіту, гепатоспленомегалією, важкими легеневими захворюваннями, гнійними ураженнями шкіри, гіпергаммаглобулінеміей. Специфічний антитільний відповідь при цьому був нормальним, а підвищення концентрації гамма-глобулінів відповідало тяжкості інфекційного процесу. Рання смертність всіх дітей, незважаючи на інтенсивне лікування, дало підставу Bridges et at. в 1959 р назвати цей синдром «фатальним гранулематозом дитячого віку». У 1967 р Jonston і McMurry описали 5 хлопчиків і резюмували 23 раніше описаних пацієнта з клінічним синдромом гепатоспленомегалии, повторних гнійних інфекцій і гипергаммаглобулинемии. Всі пацієнти були хлопчики, 16 з них мали брата чи братів з подібною клінічною симптоматикою, що свідчило про Х-зчепленому спадкуванні захворювання. Jonston і McMurry запропонували назвати цей синдром «хронічним фатальним гранулематозом». В цьому ж році Quie et al. описали порушення внутрішньоклітинного бактеріального киллинга в нейтрофілзх, і з тих пір застосовується термін «Хронічна гранулематозная хвороба». Цікаво, що по-французьки цей захворювання називається «granulomatose septique chronique», що означає «хронічний септичний гранулематоз».
Патогенез хронічної гранулематозной хвороби
Хронічна гранулематозная хвороба розвивається в результаті дефекту ферменту НАДФ-оксидази, що каталізує «респіраторний вибух», який в нормі супроводжує фагоцитозу у всіх клітинах мієлоїдного ряду. «Респіраторний вибух» призводить до утворення вільних радикалів кисню, що грають критичну роль у внутрішньоклітинному киллинга патогенних бактерій і грибів. У зв'язку з порушенням перетравлення мікроорганізмів при збереженому їх фагоцитозі відбувається гематогенна дисемінація інфекції нейтрофілами. В результаті хворі з хронічною гранулематозной хворобою страждають важкими рецидивуючими інфекціями, викликаними внутрішньоклітинними патогенами. Крім того, на цьому тлі у хворих на хронічну гранульоматозне хворобою розвивається дифузний гранулематоз внутрішніх органів (стравоходу, шлунка, біліарної системи, сечоводу, сечового бульбашки), який досить часто є причиною обструктивних або больових симптомів.
Фермент NADPH-оксидаза складається з 4 субодиниць: gp91-phox і Р22-рhох, складових цитохром b558, і 2-х цитозольних компонентів - p47-phox і p67-phox. Причиною хронічної гранулематозной хвороби може бути, дефект будь-якого з цих компонентою. Мутація в гені gp91-phox, який локалізується на короткому плечі Х-хромосоми (Хр21.1), призводить до розвитку Х-зчепленого варіанту захворювання і виявляється у 65% всіх хворих з хронічною гранулематозной хворобою. Решта 35% випадків хронічної гранулематозной хвороби успадковуються аутосомно-рецесивно (АР). Ген, що кодує субодиницю p47-phox, локалізується в хромосомі 7 till.23 (25% АР ХГБ), p67-phox - локалізується в хромосомі lq25 (5% АР ХГБ) і Р22-рhох - локалізується в хромосомі 16q24 (5% АР ХГБ ).
Симптоми хронічної гранулематозной хвороби
Клінічні прояви хронічної хвороби нирок - як правило, протягом перших 2 років життя у дітей розвиваються важкі повторні бактеріальні або грибкові інфекції. Частота і тяжкість варіюють в залежності від варіанту хронічної гранулематозной хвороби. Дівчатка хворіють у старшому віці, перебіг хвороби середньотяжким і легке. Головний клінічний ознака - утворення гранульом. Уражаються переважно легкі, шкіра, слизові, лімфатичні вузли. Характерні печінкові і подпечёночние абсцеси, остеомієліт, періанальні абсцеси і свищі. Можуть бути менінгіт, стоматити, сепсис. Пневмонії, викликані В. cepatia, протікають гостро, з високою ймовірністю смерті при неправильному лікуванні антибіотиками; грибкові інфекції, особливо аспергільоз, також надзвичайно небезпечні, мають тривалий хронічний перебіг з лімфаденітом, гепатоспленомегалією, колітом, ураженням нирок, сечового міхура, стравоходу.