Спостереження, що секреція гормону росту (ГР) сповільнюється при ожирінні і оборотна при втраті ваги, підказало проведення великої групи досліджень, які допомогли нам зрозуміти, як ГР діє на адипоцити для того, щоб регулювати ліполіз і липогенез. Відповідно, ми починаємо розуміти, як адипоцити, як органи секреції, впливають на регулювання секреції ГР.
Уповільнена секреція ГР при ожирінні, а також переважно липолитические ефекти ГР підказали проведення ряду досліджень, в яких ГР успішно використовувався для індукції значної втрати ваги у пацієнтів з ожирінням.
У цьому короткому огляді ми спочатку рассмот вплив ГР на функцію адипоцитів, потім звернемося до зворотного предмету регулювання адипоцитами секреції ГР з особливою увагою на те, як ожиріння уповільнює секрецію ГР. Нарешті, ми подивимося, як ГР терапевтично використовувався для лікування ожиріння.
Фізіологічний вплив ГР на адипоцити
Два ензиму активні в адипоцитах, які представляють першорядну важливість у регулюванні липогенеза (накопичення жиру) і ліполізу (розкладання накопичених тригліцеридів на вільні жирні кислоти [СЖК]) - це липопротеин ліпаза (ЛПЛ) і гормон-чутлива ліпаза (ГЧЛ), на обох впливає ГР. Накопичення тригліцеридів у жировій тканині управляється переважно ЛПЛ.
Тригліцериди переносяться в жирові клітини для зберігання в формі ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛОНП) і хіломікронів. ЛПЛ синтезується адипоцитами і потім секретується в міжклітинний простір, після чого вона прикріплюється до просветной частини судинного ендотелію судин, що доставляють адипоцити. Саме гідроліз тріглецірідной фракції ЛОНП і частинок хіломікронів вивільняє СЖК, які захоплюються адипоцитами.
Було показано, що ГР надає інгібуючий ефект на адіпозних ЛПЛ (1, 2) з скороченням активності ЛПЛ, більш вираженим у відкладеннях внутрішньочеревного жиру, ніж підшкірного (3). Як саме ГР пригнічує ЛПЛ- неясно. Мабуть, лікування ГР не впливає на експресію гена ЛПЛ або рівні мРНК, так що передбачається, що вплив - посттрансляційних, з ГР якимось чином, що перешкоджає діяльності ензиму (1).
У будь-якому випадку, підсумковий ефект полягає в тому що ГР скорочує поглинання вільних жирних кислот жировими клітинами, в чіткому антіліпогенном ефекті.
Потрібно відзначити, що ряд інших гормонів значно впливає на активність ЛПЛ. Інсулін - це гормон з найбільшою здатністю стимулювати активність ЛПЛ, беручи участь в добре відомому ліпогенного ефекті цього гормону. Катехоламіни (наприклад: адреналін), навпаки, сильні негативні регулятори ЛПЛ, що сприяють її здатності блокувати накопичення жиру. Тестостерон і естроген обидва інгібують ЛПЛ, сприяючи їх властивостями спалювати жир (4).
Другий ензим, який переважає в адіпоцітном метаболізмі - це гормон чутлива ліпаза (ГЧЛ). ГЧЛ несе відповідальність за гідроліз накопичених тригліцеридів в гліцерин і вільні жирні кислоти. СЖК, гідролізовані таким чином, можуть залишати адипоцит і переміщатися в крові до інших тканин, де вони можуть використовуватися як паливо, переважно в робочих м'язах (Як адипоцити, що входять з жирами, гліцерольная частина тригліцеридів повинна віддалятися для того, щоб вільні жирні кислоти покинули жирові клітини).
ГР підсилює дію ГЧЛ двома шляхами. По-перше: ГЧЛ активується катехоламинами, які діють, як агоністи бета 1, бета 2 і, можливо, бета 3 рецепторів в адипоцитах. Ось як симпатомиметические ліки, такі як ефедрин і кленбутерол стимулюють спалювання жиру: Вони діють, як бета агоністи, щоб стимулювати ГЧЛ. Було показано, що ГР здатний індукувати рецептори бета 2 в адипоцитах; більшу кількість рецепторів бета 2 означає більшу активність ГЧЛ (5).
До речі кажучи, це - один із шляхів, яким андрогени стимулюють також ліполіз, за допомогою позитивного регуляції адренорецепторів. Бета-рецептори використовують циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) «другого месенджера» для того, щоб передати свій сигнал в клітку, що, врешті-решт, активує ГЧЛ. Сигнал закінчується ензимної фосфодіестеразою. Було показано, що ГР здатний блокувати фосфодіестеразу, пролонгуючи активність ГЧЛ (5).
Отже, ми бачимо, що ГР стимулює ліполіз через ГЧЛ двома шляхами: він позитивно регулює рецептори, які активують ГЧЛ і це пролонгує передачу сигналів, яка підтримує функціонування ГЧЛ.
Крім впливу на метаболічну функціонування адипоцитів, ГР управляє дифференцированием і проліферацією адіпоцітов.Діфференцірованіе відноситься до процесу, за допомогою якого преадіпоціти активують гени, які направляють їх на шлях становлення повністю функціонуючих зрілих адипоцитів, здатних виконувати вищеописані метаболічні і секреторні процеси, а також зберігання ліпідів.
Проліферація відноситься до збільшення кількості клітин за допомогою повторюваного ділення клітин. Тут змішуються дії ГР. Ми знаємо, що ГР стимулює вироблення печінкою инсулино-подібного фактору росту 1 (ІФР-1), який відповідає за багато метаболічні і, можливо, анаболічні дії ГР. Було показано, що ІФР-1 здатне стимулювати проліферацію преадіпоціти, збільшивши пул потенційних дорослих жирових клітин (6). З іншого боку, ГР сам пригнічує диференціювання цих клітин попередників в дорослі адипоцити. Незважаючи на це суперечливе вплив ГР / ІФР-1 на проліферацію і диференціювання адипоцитів, результуючим ефектом лікування ГР осіб з ожирінням в ряді досліджень є скорочення ожиріння.
Загальноприйнято, що циркулюють СЖК швидко поділяються на частини в плазмових мембранах клітин гіпофіза, що секретують ГР. Вважається, що це змінює функцію протеїнів, укладених в плазмової мембрани, бунтували передачу сигналів між клітинами і пригнічуючи вивільнення ГР (9). Дослідження на тваринах показали, що СЖК також здатні прямо впливати на гіпоталамус, щоб підвищити вивільнення соматостатину з результуючим інгібіторним ефектом на вивільнення ГР.
Наявність цього гіпоталамусного ефекту у людей - спірно (10). Мабуть, жоден з відомих стимулів вивільнення ГР не здатний обійти пригнічують ефекти підвищеного вмісту СЖК. Як приклад актуальності для атлетів, добре відомим стимулом вивільнення ГР є фізичні вправи. Зовні парадоксально, фізичні вправи також підвищують рівні СЖК кислоти, оскільки ліполіз підвищується для того, щоб доставляти СЖК до м'язів, для того, щоб вони служили джерелом палива.
Однак, оскільки під час вправ виділяється нікотинова кислота, потужний інгібітор вивільнення СЖК з адипоцитів, низькі рівні СЖК, як результат надходження нікотинової кислоти, були пов'язані з 3-6 кратним підвищенням концентрацій гормону росту в результаті вправ. Відсутність доступності СЖК, як основи палива, також негативно впливає на фізичну працездатність.
Це може мати практичне значення для будь-якого, що використовує нікотинову кислоту для підвищення рівнів холестерину ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ), оскільки відомо, як діє анаболічний стероїд, який використовується атлетами (Відомо, що анаболічні стероїди, в цілому, і оральні 17 альфа алкилирующие стероїди, в зокрема, значно знижують рівень холестерину або «хорошого» холестерину).
Кілька дивно, в світлі обговорювався вище, що СЖК інгібують вивільнення ГР, секреція ГР підвищується під час голодування, як у людей з ожирінням, так і нормальних людей після призначення "гормону росту" вивільняє гормону (РГГР), незважаючи на підвищення рівнів СЖК, пов'язаних з постом. Як протиріччя теорії цитувався, що СЖК погіршує секрецію ГР при ожирінні (12).
Однак, як згадувалося вище, грелін може бути важливішим, ніж РГГР в стимулюванні вивільнення ГР під час голодування. У той час як СЖК скорочує здатність греліну стимулювати вивільнення ГР, грелін частково стійкий до цього інгібуючій ефекту СЖК.Поетому можливо, що результати, описані в (12), змішувалися з ефектом греліну на ГР під час голодування.
У будь-якому випадку, ГР зазвичай низький при ожирінні і, як наслідок, тут є втрата звичайного ліполітичного ефекту ГР, що спостерігається у нормальних людей. Це підказує експериментальне використання ГР для спроби звернення ожиріння в ряді досліджень.
Підвищений імунний кліренс ГР при ожирінні
Дослідження показали, крім зниження продукції ГР при ожирінні, також підвищився імунний кліренс ГР. Хоча і не обов'язково це ефект, прямо приписується впливу адипоцитів на ГР, внесе свій вклад в зниження загальних рівнів ГР в плазмі (13). Чи не добре зрозуміле, це явище було приписано або підвищеної фільтрації ГР, змін в метаболізмі печінки або підвищеною обробці надлишкових запасів тілесного жиру.
Вплив жирової тканини на ІФР-1
Незважаючи на те, що рівні ГР при ожирінні зазвичай придушуються, повні рівні ІФР-1 в сироватці нормальні або високі, а рівні вільного ІФР-1 відповідно до цього підвищилися (5). Це може здатися дивним, оскільки, як обговорювалося вище, ІФР-1 зазвичай проводиться в печінці під впливом ГР. Можна було спостерігати протилежне. низький ГР при ожирінні, що приводить до низького рівня циркулюючого IGF-1.
Однак, спостереження, що рівні мРНК ІФР-1 в жирових клітинах майже такі ж високі, як і що знаходяться в печінці, призвело до припущення, що адипоцити можуть вносити значний вклад в рівні циркуляції ІФР-1 (5). В цьому випадку нормальна негативний зворотний зв'язок ІФР-1 на секрецію ГР може вплинути частково на знижені рівні ГР, що спостерігається при ожирінні.
Мабуть адипоцити секретують ІФР-1 у відповідь на ГР, і при ожирінні, окремі жирових клітини можуть секретувати менше ІФР-1, ніж в нормальних суб'єктах. Чистий повний ефект підвищеного кількості жирових клітин в суб'єктах з ожирінням має зрушити це до спостережуваного підвищення ІФР-1. Знижений ГР внаслідок підвищеного ІФР-1 при ожирінні забезпечує інше розумне обґрунтування для використання ГР для лікування ожиріння.
Пригнічення секреції ГР і передачі сигналів інсуліном
Резистентність до інсуліну і гіперінсулінемія часто пов'язані з ожирінням. Дослідження показали, що обидва нормальних фізіологічних рівня інсуліну (14), а також гіперінсулінемія, пов'язана з ожирінням, притупляють відгук ГР на РГГР і можуть робити внесок в дефіцит ГР, що спостерігається при ожирінні (15). Хоча точний механізм, яким інсулін регулює секрецію ГР невідомий, існує ряд можливостей.
У клітинах аденоми передніх часткою гіпофізу як у щурів, так і у людей були знайдені специфічні ділянки зв'язування інсуліна.Інгібірованіе синтезу і вивільнення ГР і придушення змісту іРНК ГР, також спостерігалося, коли гіпофізарні клітини піддавалися впливу інсуліну. Таким чином, інсулін може надавати прямий інгібуючий ефект на гіпофіз.Рецептори інсуліну також присутні в гіпоталамусі, так що можливо, що інсулін діє і тут.
Також було припущено, що інсулін може пригнічувати вивільнення ГР, знизивши рівні амінокислот в плазмі, оскільки амінокислоти стимулюють вивільнення ГР. Також спостерігалося, що інсулін знижує рівні греліну, потужного засобу для посилення секреції ГР, в циркулюючої крові (16).
In vitro. також було показано, що інсулін в непечінкові тканини блокує транслокацию рецептора ГР від цитозолю до поверхні клітин з ефектом ингибирующего зв'язування ГР з його рецептором.Ето може бути інший шлях, яким гиперинсулинемия, пов'язана з ожирінням, порушує передачу сигналів ГР (17).
Терапія гормонами росту для лікування ожиріння
Ми обговорили ряд причин, за якими ГР може потенційно мати терапевтичне використання при лікуванні ожиріння внаслідок його ліполітичного действія.Тем не менше, результати випробувань були суперечливі. Ця суперечливість, об'єднана з побічними ефектами лікування, які включають резистентність до інсуліну, набряк, атралгии і синдром карпального тунелю, щоб назвати кілька, підказала деяким критикам зайняти сильну позицію проти використання ГР для лікування ожиріння.
МЕТА: Підсумувати звіти в літературі, які стосуються ефекту лікування ожиріння гормонами росту (ГР).
МЕТОДИ І ПРОЦЕДУРИ ДОСЛІДЖЕННЯ: Були розглянуті і підсумовані клінічні спроби лікування ГР пацієнтів з ожирінням. Наприклад, реєструвалася інформація, що відноситься до впливу ГР на тілесний жир і розподіл тілесного жиру, переносимості глюкози / резистентність до інсуліну і негативні наслідки лікування.
РЕЗУЛЬТАТИ: ГР, введений разом з гипокалорийной дієтою, що не підвищив втрату жиру або не збереглися масу м'язової тканини. Жодне дослідження не дало суворого докази незалежного корисного ефекту ГР на вісцеральні ожиріння. У всіх дослідженнях крім одного, толерантність до глюкози під час лікування ГР щодо плацебо знизилася.
ВИСНОВОК: Обсяг досліджень показує невеликі або відсутність корисних ефектів ГР лікування ожиріння незважаючи на низькі концентрації ГР в сироватці, пов'язані з ожирінням (18).
Незважаючи на суворий тон цих досліджень, ряд досліджень показав позитивний ефект ГР на втрату жиру, з вищезазначеними побічними ефектами, які оборотні при закінченні лікування. Крім цього, незліченні окремі звіти бодібілдерів і атлетів вносять вклад в доказ того, що ГР може бути ефективним для втрати жиру.
Цілком ймовірно, що багато хто з досліджень, яким не вдалося продемонструвати втрату ваги після прийому ГР, брали надзвичайно високі дози, які або були посилені попередньо існувала гиперинсулинемией або гиперинсулинемией, індукованої згодом, що зрушує будь липолитические ефекти ГР.
Ми обговорили ряд шляхів, якими ГР стимулює ліполіз, головним ефектом було стимулювання гормон-чутливої ліпази в адипоцитах. Але ліполіз, термін, використаний для опису мобілізації жирних кислот, так що вони можуть потенційно використовуватися, як паливо, не те ж саме, що фактичне окислення цих жирних кислот для отримання енергії в м'язовій тканині.
Можливо, невдача деяких випробувань показати втрату жиру під час лікування ГР є результатом невдачі окислити ліпіди, які ГР робить доступним як потенційне джерело палива. Мабуть, це не той випадок, однак, оскільки дослідження показало, що ГР фактично підвищує окислення ліпідів, за рахунок окислення глюкози, активуючи т. Н. цикл глюкоза - жирна кислота, де переважне використання жиру як паливного субстрату пригнічує використання глюкози в якості палива (21) (Цей процес фактично забезпечує механістичне пояснення того, як прийом ГР індукує резистентність до інсуліну: коли більше жирних кислот використовується як паливо, клітини приймають менше глюкози для використання в якості паливного субстрату, приводячи до нетерпимості до глюкози).
Додатково до стимулювання кращого використання жиру, як паливного субстрату збільшенням його доступності підвищеним ліполізом, ГР, мабуть, прямо стимулює окислення ліпідів, можливо позитивної регуляцією ключових мітохондральной ензимів, включених в окислення ензимів (22).
Більш того, інший добре відомий ефект гормону росту - це зменшення розриву скелетних м'язів під час голодування (23) .Телеологіческі кажучи, тіло секретує ГР в період обмеження калорій в спробі зберегти скелетні м'язи за рахунок підвищеного окислення жиру для палива. Таким чином, протягом періоду обмеження калорій, ГР відповідає за меншу ступінь використання для отримання енергії з переважно окислюються жиром.
12. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Mar; 66 (3): 489-94. Enhanced growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing hormone after dietary manipulation in obese and nonobese subjects. Kelijman M, Frohman LA.