- КЛЮЧОВІ СЛОВА: гліобластома, гліоми, мозок, нервова система, злоякісність, гіпоксія, Авастин
А.В. Голанах, професор, д.м.н. керівник відділення радіології та радіохірургії НДІ нейрохірургії ім. М.М. Бурденко
Г.В. Кобяков, к.м.н. керівник групи хіміотерапії пухлин ЦНС НДІ нейрохірургії ім. Н.Н Бурденко
А.В. Смолін, к.м.н. Головний військовий клінічний госпіталь ім. М.М. Бурденко
Малюнок. Дизайн дослідження BRAIN (AVF3708g)
Таблиця. Ефективність Авастину в монотерапії і в комбінації з іринотеканом
У найбільш сприятливих з точки зору статистики країнах (країни Євросоюзу, США) захворюваність пухлинами центральної нервової системи (ЦНС) становить близько 5 хворих на 100 000 населення. У світі щорічно виявляється понад 120 000 хворих на.
Існує два піки захворюваності пухлинами головного мозку, перший з яких припадає на період від народження до 4 років життя. В цей час пухлини ЦНС займають друге місце серед злоякісних новоутворень дитячого віку.
Пухлини діляться на первинні і вторинні. У Росії в рік в середньому виявляється 15 000 нових випадків захворювань з первинною пухлиною ЦНС. Пацієнтів з знову виявленої метастатической (вторинної) пухлиною реєструється щорічно близько 100 000.
Детальніше слід зупинитися на нейроепітеліальних пухлинах (гліома). Гліома - найпоширеніша первинна пухлина головного мозку. Гліоми розрізняються за ступенем злоякісності, гістологічним ознаками, віком маніфестації, здатності до інвазії і прогресуванню пухлини і ін.
Нейроепітеліальние пухлини складають до 50% всіх новоутворень головного мозку. Гліоми складають 3/4 нейроепітеліальних пухлин. Відповідно 3/4 всіх гліом - злоякісні (77% від усіх злоякісних пухлин головного мозку). 1/4 складають гліоми низького ступеня злоякісності.
На прогноз розвитку нейро-епітеліальних пухлин впливає безліч факторів. По-перше, клінічні: вік, поширеність і локалізація пухлини, радикальність видалення пухлини, функціональний статус, вираженість внутрішньочерепної гіпертензії, неврологічний дефіцит. По-друге, вплив робить гістологія. По-третє, впливають молекулярно-біологічні фактори.
Сьогодні фахівці можуть запропонувати різноманітну тактику лікування в залежності від того, якого хворого вони лікують: з якою пухлиною і з якою гістологією.
Оскільки переважна більшість пухлин ЦНС не може бути вилікувано тільки хірургічно, при них використовується як комбіноване, так і комплексне лікування. Мета терапії полягає в поліпшенні якості життя хворих і мінімізації числа неврологічних порушень, обумовлених пухлиною.
Стандарти, рекомендації та опції в лікуванні злоякісних гліом
Якщо озирнутися на досягнення вчених в галузі клінічної нейроонкології в минулому столітті, то слід зазначити, що протягом приблизно двох десятків років проводився ряд досліджень, в яких було показано фактично, що істотну роль в контролі пухлинного росту при гліобластомі грає променева терапія. За даними досліджень, метод хіміотерапії не показав переваг у збільшенні показників виживання.
Таким чином, сформувалося уявлення про те, що основними методами лікування злоякісних гліом, і зокрема гліобластом, є: нейрохірургія і променева терапія (обов'язковий крайової захоплення більше 3 см).
Променева терапія значно збільшує тривалість життя хворих і зазвичай призначається в сумарній дозі 58-60 Гр, розділеної на разові дози опромінення по 1,8-2 Гр, для локального опромінення ложа пухлини із захопленням 2-3 см навколо нього.
В ході дослідження було продемонстровано достовірне перевагу химиолучевой терапії з темозоломідом щодо показників загальної і безрецидивної виживаності.
Результати даного дослідження стали підставою для включення химиолучевой терапії з темозоломідом в якості стандартного режиму першої лінії лікування хворих гліобластомою після хірургічного втручання в країнах Євросоюзу та США.
В основі діагнозу пухлини повинні лежати сучасні методи нейровізуалізації з подальшим мультидисциплінарним підходом до планування лікування.
Ефективність хіміотерапії при рецидивах гліобластом невисока. Вважається, що вона більш ефективна щодо анапластіческіх пухлин, особливо містять олігодендрогліальних компонент, ніж при гліобластомах.
Поява таргентних препаратів дало надію на те, що будуть створені режими лікування, що забезпечують баланс між ефективністю і безпекою.
Згідно з даними проведених досліджень по ефективності лікування першої та другої ліній терапії гліобластом, хороші результати показує використання бевацизумабу. Були отримані досить високі для важкої групи пацієнтів з рецидивом гліобластоми показники 6-місячної виживаності, істотно вище, ніж у відповідних історичних даних.
Гліобластома: нові горизонти терапії
Гліобластома - абсолютно особлива пухлина. Для неї властива ендотеліальна проліферація і неоваскуляризация. Гліобластома експрессірует фактор росту ендотелію судин (VEGF).
VEGF - один з членів сімейства структурно близьких між собою білків, які є лігандами для сімейства рецепторів VEGF. VEGF впливає на розвиток нових кровоносних судин (ангіогенез) і виживання незрілих кровоносних судин (судинна підтримка), зв'язуючись з двома близькими за будовою мембранними тірозінкіназная рецепторами (рецептором-1 VEGF і рецептором-2 VEGF) і активуючи їх. Ці рецептори експресуються клітинами ендотелію стінки кровоносних судин. Зв'язування VEGF з цими рецепторами запускає сигнальний каскад, який в кінцевому підсумку стимулює зростання ендотеліальних клітин судини, їх виживання і проліферацію. Ендотеліальні клітини беруть участь в таких різноманітних процесах, як вазоконстрикція і вазодилатація, презентація антигенів, а також служать дуже важливими елементами всіх кровоносних судин - як капілярів, так і вен або артерій.
Таким чином, стимулюючи ендотеліальні клітини, VEGF грає центральну роль в процесі ангіогенезу.
Гіпоксія - основний елемент включення ангіогенезу, що веде до гіперекспрессіі ангіогенних факторів, переважно VEGF. Підвищення активності VEGF часто спостерігається при гліома високого ступеня злоякісності. Слід зазначити, що щільність новоутворень судинної мережі тісно пов'язана зі ступенем злоякісності пухлини і прогнозами захворювання. Судинна мережа при гліома структурно і функціонально дефектна, і це призводить до виникнення вазогенного набряку, що збільшує интерстициальное тиск і знижує доставку кисню і лікарських засобів.
Відомо, що гліоми відносяться до числа найбільш широко васкулярізованних пухлин людини, що робить їх чудовою мішенню для ангіогенного терапії. Використання антиангіогенних препаратів полегшує доставку лікарських засобів і кисню до пухлини, підсилюючи ефективність протипухлинних препаратів.
Вплив VEGF на рецептори - ключовий сигнальний шлях ангіогенезу при гліома. VEGF - головний фактор, що впливає на проникність судин і виживання ендотеліальних клітин. Теоретичне обґрунтування використання антиангіогенної терапії при злоякісних гліома полягає в наступному. По-перше, інгібування експресії VEGF з використанням антитіл до нього призводило в експерименті до існуючого зниження зростання гліальних клітин. По-друге, антиангіогенна терапія може відновлювати нормальний кровотік, зменшувати гіпоксію і таким чином робити клітини більш чутливими до хіміо- і променевої терапії. І, нарешті, недавно були отримані дані про те, що стовбурові пухлинні клітини гліобластоми стимулюють ангіогенез, потребуючи ньому для власного розвитку. Таким чином, пухлинні стволові клітини гліобластоми також стають мішенню при використанні антиангіогенних препаратів.
Бевацизумаб (Авастин) - гуманізувати IgG1 моноклональних антитіл, є препаратом, інгібуючим VEGF. Так як бевацизумаб блокує циркулює в плазмі VEGF, а не рецептор до VEGF, препарату немає необхідності проникати через гематоенцефалічний бар'єр для досягнення антиангиогенного ефекту. У доклінічних моделях були отримані дані про ефективність Авастину при гліальних пухлинах.
Особливу увагу слід приділити результатам дослідження BRAIN, в якому ефективність Авастину в комбінації з іринотеканом вивчалася у хворих з рецидивом гліобластоми або прогресуванням на тлі попередньої химиолучевой терапії (малюнок).
Згідно з протоколом дослідження, хворі в обох групах отримували Авастин в дозі 10 мг / кг кожні 2 тижні. Іринотекан призначали в 1-й, 8, 22, 29-й дні 6-тижневого циклу в дозі 125 або 340 мг / м² відповідно в залежності від застосування протисудомних препаратів. Лікування тривало до прогресування захворювання або появи неприйнятною токсичності. Безпосередні результати дослідження представлені в таблиці.
Дослідження продемонструвало високу ефективність Авастину як в монотерапії, так і в комбінації з іринотеканом. За даними дослідження, майже половина хворих досягла PFS-6 (50,3% при комбінованої терапії, 42,6% при монотерапії Авастином), медіана загального виживання становила 8,7 місяців в групі комбінованого лікування і 9,2 місяця на тлі монотерапії Авастином .
В ході дослідження пацієнтів, які відповіли на терапію Авастином, спостерігалася стабілізація або поліпшення нейрокогнітівного функції. Початково більше половини хворих (50,6% в групі Авастину, 52,4% в групі комбінованої терапії) систематично брали кортикостероїди. У пацієнтів, із зареєстрованим повним або частковим відповіддю на терапію Авастином, спостерігалося довготривале зниження дози стероїдів (щонайменше в 2 рази, мінімум на половину терміну лікування): у 57% - в групі Авастину і у 64% - в групі комбінованої терапії. У хворих, які досягли PFS-6, також спостерігалося довготривале зниження дози стероїдів: у 58% - в групі Авастину і у 86% - в групі комбінованої терапії.
В цілому терапія Авастином характеризувалася прийнятним профілем безпеки; введення препарату було припинено через побічні ефекти тільки у 5% хворих.
На підставі нашого досвіду можна сказати, що в даний час є можливість досягнення тривалої виживаності до прогресування навіть у хворих, резистентних до стандартної хіміотерапії. Ми продемонстрували можливість ефективного використання Авастину. За нашими даними, Авастин ефективний як при гліома (гліобластомах), так і анапластіческіх астроцитомі.
Таким чином, Авастин ефективний в лікуванні хворих з рецидивом гліобластоми як в монотерапії, так і в комбінації з іринотеканом.
В даний час в Росії Авастин зареєстрований як препарат для лікування рецидиву гліобластоми. Рекомендується препарат призначати в дозі 10 мг / кг 1 раз в два тижні або в дозі 15 мг / кг 1 раз в три тижні як у монотерапії, так і в комбінації з іринотеканом.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: гліобластома, гліоми, мозок, нервова система, злоякісність, гіпоксія, Авастин