Друге помітне клінічне прояв гетерозиготности з цього дефекту полягає в сухожильних ксантомах. Вони являють собою вузлуваті здуття зазвичай по ходу ахіллового і інших сухожиль близько ліктьового і колінного суглобів і по тильній стороні кисті. Ксантоми утворюються в результаті відкладень ефірів холестерину з ЛПНЩ в тканинних макрофагах. Макрофаги переповнюються ліпідними краплями і перетворюються в пінисті клітини. Холестерин відкладається також у м'яких тканинах століття, утворюючи ксантелазми, і в рогівці, утворюючи роговичную дугу. Якщо сухожильні ксантоми мають діагностичне значення при сімейної гіперхолестеринемії, то ксантелазми і рогівкові дуги зустрічаються і у багатьох здорових дорослих осіб. Частота сухожильних ксантом при сімейної гіперхолестеринемії з віком збільшується, і вони зустрічаються приблизно у 75% гетерозигот з цього дефекту. Відсутність сухожильних ксантом, природно, не виключає сімейної гіперхолестеринемії.
Приблизно одна людина з мільйона серед всієї популяції успадковує обидві копії гена сімейної гіперхолестеринемії і є гомозиготой з цього дефекту. Рівень ЛПНЩ в плазмі при цьому значно підвищено з самого народження. Вже у новонароджених часто, а до віку 6 років завжди визначається своєрідний тип долонних шкірних ксантом. Вони являють собою підносяться жовті плоскі освіти в травмованих ділянках шкіри, наприклад в області колінних, ліктьових суглобів і сідниць. У більшості випадків вони розвиваються в міжпальцевих проміжках кисті, особливо між I і II пальцями. Характерні також сухожильні ксантоми, рогівкові дуги і ксантелазми. Атеросклероз коронарних артерій часто клінічно проявляється ще у віці до 10 років, а інфаркт міокарда навіть у віці 18 міс. Крім того, відкладення холестерину в аортальному клапані можуть викликати симптоми стенозу аорти. Зазвичай гомозиготи вмирають від інфаркту міокарда у віці до 20 років.
При сімейної гіперхолестеринемії частота ожиріння та цукрового діабету не збільшується, у хворих маса тіла, як правило, навіть менше норми.
Патогенез. Первинний дефект локалізується в гені рецептора ЛПНЩ. Експерименти на культивованих клітинах дозволили виявити в цьому локусі не менше 12 мутантних алелів, які можна об'єднати в три класи. При найбільш частому з них, на ім'я рецептороотріцательним, продукт гена позбавлений функціональної активності. При другому за частотою - рецептородефектном - рецептор має всього 1-10% нормальної зв'язує здібності по відношенню до ЛПНЩ. При третьому, що характеризується порушеною интернализацией, утворюється рецептор, що зв'язує ЛПНЩ, але не здійснює перенесення пов'язаного ліпопротеїну всередину клітини. Цей рідкісний аллель і обумовлює так званий дефект інтерналізації. Гомозиготи володіють двома мутантними алелями в локусі рецептора ЛПНЩ, і тому їх клітини повністю або майже повністю не здатні зв'язувати або поглинати ЛПНЩ. У гетерозигот локус рецептора ЛПНЩ містить один нормальний і один мутантний аллели, тому їх клітини можуть пов'язувати і поглинати ЛПНЩ з інтенсивністю приблизно, вдвічі меншою, ніж в нормі.
Через зниженою активності рецепторів ЛПНЩ катаболізм цих ліпопротеїнів блокується, і їх кількість в плазмі збільшується пропорційно зниженню функції рецепторів. У гомозигот не тільки блокується катаболізм, але і підвищується продукція ЛПНЩ, що вважають результатом відсутності рецепторів ЛПНЩ на клітинах печінки. Печінка втрачає здатність видаляти ЛППП з плазми з нормальною швидкістю, а в результаті більша їх кількість перетворюється в ЛПНЩ. Ця гиперпродукция ЛПНЩ поряд з неефективністю їх катаболізму і обумовлює високі рівні ліпопротеїнів цього класу у хворих. Підвищення рівня ЛПНЩ приводить до більшого їх захоплення клітинами- «чистильниками», які, накопичуючись в різних ділянках, утворюють ксантоми.
Прискорення атеросклеротичного процесу в коронарних артеріях при сімейної гіперхолестеринемії також обумовлено високим рівнем ЛПНЩ, які надмірно инфильтрируют судинні стінки при пошкодженні ендотелію. Великі кількості ЛПНЩ, які проникли в інтерстицій артеріальної стінки, виявляються недоступними для клітин «чистильників», і, врешті-решт, розвивається атеросклероз. Високі рівні ЛПНЩ можуть прискорювати також агрегаціютромбоцитів в ділянках пошкодження ендотелію, сприяючи тим самим збільшенню розмірів атеросклеротичної бляшки.
Діагностика. Гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію припускають при виявленні ізольованого підвищення рівня холестерину в плазмі на тлі незміненій концентрації тригліцеридів. Ізольоване підвищення рівня холестерину зазвичай обумовлюється збільшенням концентрації тільки ЛПНЩ (тип 2а). Однак у більшості осіб з гіперліпопротеїнемією типу 2а сімейна гіперхолестеринемія відсутня. У них визначається особлива форма полігенною гіперхо-лестерінеміі, що займає верхнє плато на колоколообразной кривої розподілу величин холестеринемии в загальній популяції. Гіперліпопротеїнемія типу 2а супроводжує також гиперлипидемию множинного типу. Крім того, вона може бути симптомом різноманітних метаболічних порушень, включаючи гіпотиреоз і нефротичний синдром.
Гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії можна відрізнити від осіб з полігенною гіперхолестеринемією і ліпідемія множинного типу за кількома ознаками. По-перше, при сімейної гіперхолестеринемії рівень холестерину в плазмі зазвичай вище. Його концентрація 3500- 4000 мг / л з більшою ймовірністю вказує на гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію, ніж на інші аномалії. Однак у багатьох хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рівень холестерину становить всього 2850-3500 мг / л, що не дозволяє виключити іншу патологію. По-друге, сухожильні ксантоми дозволяють фактично відкинути сумніви в діагнозі сімейної гіперхолестеринемії, так як у хворих з іншими формами гиперлипидемий вони зазвичай відсутні. По-третє, в разі сумнівів у діагнозі необхідно обстежити інших членів сім'ї. При сімейної гіперхолестеринемії у половини родичів першого ступеня споріднення виявляють підвищений рівень холестерину в плазмі. Гіперхолестеринемія у родичів особливо інформативна, якщо її виявляють у дітей, оскільки підвищення рівня холестерину в дитячому віці патогномонично для сімейної гіперхолестеринемії.
Приблизно у 10% гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії в плазмі одночасно підвищується рівень тригліцеридів (тип 26). У цих випадках хвороба важко віддиференціювати від гіперліпідемії множинного типу. Істотну допомогу в диференціальної діагностики надають сухожильні ксантоми або виявлення гіперхолестеринемії у дітей з сім'ї хворого.
Діагностика гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії, як правило, не викликає труднощів, якщо лікар добре знайомий з клінічною картиною хвороби. Більшість хворих ще в дитинстві потрапляють до дерматолога через кожних ксантом. Іноді до лікаря звертаються лише після появи ознак стенокардії або початку непритомності, обумовлених Ксантоматозние стенозом аорти. Рівень холестерину вище 6000 мг / л при нормальному вмісті тригліцеридів і відсутності жовтяниці у дітей - дуже суттєвий діагностична ознака. У обох батьків повинні були б бути підвищені рівні холестерину і визначатися інші ознаки гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемії.
У спеціалізованих лабораторіях діагноз як гетерозиготной, так і гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії може бути встановлений шляхом прямого визначення числа рецепторів ЛПНЩ на культивованих фібробластах шкіри або свежевиделенних лімфоцитах крові. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія діагностується in utero по відсутності рецепторів ЛПНЩ на культивованих клітинах амніотичної рідини. Мутантні гени рецептора ЛПНЩ можна ідентифікувати безпосередньо в геномної ДНК хворого, використовуючи рестрікти і так звані southern -блоти.
Великі надії в лікуванні хворих з гіперхолестеринемією пов'язують з новим класом експериментальних лікарських засобів. Вони пригнічують З-гідрокси-3-метілглютарілкофермент А-редуктазу - один з ферментів на шляху біосинтезу холестерину. При зниженні синтезу холестерину зменшується продукція ЛПНЩ і збільшується їх кліренс печінкою внаслідок підвищення продукції рецепторів ЛПНЩ. Поєднання цих ефектів призводить до зниження рівня холестерину в плазмі на 30-50%. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази ще більш ефективні, якщо вводяться разом зі смолами, що зв'язують жовчні кислоти (холестирамін). Один з інгібіторів (мевінолін) проходить клінічні випробування.
Помірне або значне зниження рівня холестерину в плазмі у гетерозигот часто відбувається після накладення кишкового анастомозу в обхід клубової кишки. Ця операція викликає той же ефект, що і смоли, т. Е. Вона провокує прискорення виведення жовчних кислот з калом. Вона може бути показана хворим, які не переносять лікарського лікування.
Це часто зустрічається аутосомно-домінантна аномалія супроводжується підвищенням рівня ЛПДНЩ в плазмі, що призводить до гипертриглицеридемии.
Частота атеросклерозу збільшується. За результатами одного з досліджень, хворі з сімейної гіпертригліцеридемією становлять 6% всіх осіб з інфарктом міокарда. Однак не доведено, що гипертриглицеридемия сама по собі сприяє атеросклерозу. Як уже зазначалося, часто це захворювання супроводжується діабетом, ожирінням і гіпертензією. Кожна з цих патологій могла б сама по собі сприяти розвитку атеросклерозу. Для сімейної гіпертригліцеридемії ксантоми нехарактерні.
Слабкий або помірний гипертриглицеридемия може різко посилюватися при дії різноманітних провокуючих чинників. До них відносяться некомпенсовані цукровий діабет, зловживання алкоголем, прийом протизаплідних пігулок, що містять естрогени, і гіпотиреоз. У кожному разі рівень тригліцеридів в плазмі може перевищувати 10 г / л. У періоди загострень у хворих розвивається змішана гіперліпідемія, тобто збільшується концентрація як ЛПДНЩ, так і хіломікронів (липопротеинемия, тип 5). Високий рівень хіломікронів привертає до утворення вулканічних ксантом і розвитку панкреатиту. Після усунення ефекту привхідних факторів хіломікроноподобние частки з плазми зникають і концентрація тригліцеридів повертається до початкового рівня.
У окремих хворих з деяких сімей важка форма змішаної гіперліпідемії розвивається навіть при відсутності відомих ускладнюють факторів. У цих випадках говорять про так званої сімейної гіперліпідемії типу 5. У інших членів тієї ж сім'ї може бути лише легка форма захворювання з помірною гіпертригліцеридемією без гіперхіломікронемії (тип 4).
Патогенез. Сімейна гіпертригліцеридемія успадковується як аутосомний домінантний ознака, що означає мутацію одиночного гена. Однак природа мутантного гена і механізм, за допомогою якого він обумовлює гіпертригліцеридемію, не з'ясовані. Ймовірно, це захворювання генетично гетерогенно, т. Е. Фенотип гипертриглицеридемии в різних сім'ях може обумовлюватися різними мутаціями.
У деяких хворих основної дефект полягає, по-видимому, в порушенні катаболізму тригліцеридів ЛПДНЩ. При прискоренні продукції ЛПДНЩ внаслідок ожиріння або діабету не відбувається пропорційного збільшення їх катаболізму і розвивається гіпертригліцеридемія. Причина порушення катаболізму неясна. Після введення гепарину активність ліпопротеінліпази в плазмі, як і в нормі, збільшується, а порушень структури ліпопротеїнів виявити не вдається.
Збільшення частоти діабету і ожиріння при цьому синдромі вважається випадковим і пов'язаним з тим, що обидва стану зазвичай супроводжуються збільшенням продукції ЛПДНЩ і, отже, посилюють гіпертригліцеридемію. При сімейних обстеженнях виявляють родичів хворого, які страждають на діабет без гіпертригліцеридемії і трігліцерідеміі без діабету, що вказує на незалежне успадкування цих захворювань. При одночасному спадкуванні генів діабету і гіперхолестеринемії остання стає більш вираженою, і хворі з більшою ймовірністю звернуть на себе увагу медиків. Точно так же у хворих з сімейною трігліцерідеміі і нормальною масою тіла рівень тригліцеридів в плазмі підвищений в меншій мірі, ніж при поєднанні цього захворювання з ожирінням, тому вони рідше звертають на себе увагу лікаря. При ожирінні гипертриглицеридемия посилюється і ймовірність її виявлення підвищується.
Діагностика. Про можливості сімейної гіпертригліцеридемії слід думати при помірному підвищенні рівня тригліцеридів в плазмі на тлі нормального вмісту холестерину. У більшості хворих плазма на вигляд прозора або злегка мутнувата. Після стояння в холодильнику протягом ночі хиломікрони зазвичай не утворюють верхнього шару. При електрофорезі плазми виявляється збільшення пре-р -фракції (липопротеинемия, тип 4). Як уже згадувалося, у деяких хворих може бути різко виражена гіпертригліцеридемія на тлі збільшеної кількості хіломікронів і ЛПДНЩ. У цих випадках при зберіганні плазми в холодильнику протягом ночі в ній утворюється верхній сметанообразний шар (хиломікрони) над каламутним (ЛПДНЩ) вмістом пробірки (липопротеинемия, тип 5).
В кожному окремому випадку підвищення рівня ЛПДНЩ незалежно від супутнього підвищення рівня хиломикронов досить важко вирішити, чи страждає хворий сімейної гіпертригліцеридемією або гіпертригліцеридемія у нього обумовлена якимось іншим генетичним або придбаним дефектом, наприклад гиперлипидемией змішаного типу або спорадичною гіпертригліцеридемією.
У типових випадках сімейної гіпертригліцеридемії у половини родичів першого ступеня споріднення виявляють гіпертригліцеридемію, але не е ізольованою гіперхолестеринемією. Визначення рівня ліпідів в плазмі у дітей в цьому випадку марно, так як захворювання, як правило, не проявляється до пубертатного віку.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Переклад д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковський