1.Визначення генної хвороби, причини їх виникнення
2.Классификация генних хвороб
Середина і друга половина XX століття ознаменувалися значним зменшенням частоти і навіть повною ліквідацією ряду інфекційних захворювань, зниженням дитячої смертності, збільшенням середньої тривалості життя. У розвинених країнах світу центр уваги служб охорони здоров'я був переміщений на боротьбу з хронічною патологією людини, хворобами серцево-судинної системи, онкологічними захворюваннями.
Стало очевидним, що прогрес в галузі медичної науки і практики тісно пов'язаний з розвитком загальної та медичної генетики, біотехнології. Приголомшливі досягнення генетики дозволили вийти на молекулярний рівень пізнання генетичних структур організму, і успадкування, розкрити сутність багатьох серйозних хвороб людини, впритул підійти до генної терапії.
Отримала розвиток клінічна генетика - один з найважливіших напрямків сучасної медицини, які купують реальне профілактичне значення. З'ясувалося, що безліч хронічних хвороб людини є прояв генетичного вантажу, ризик їх розвитку може бути передбачений задовго до народження дитини на світло, і вже з'явилися практичні можливості знизити тиск цього вантажу. Генетичний вантаж включає, з одного боку, патологічні генні мутації, успадковані від батьків і прабатьків. З іншого боку, певну частину цього вантажу складають нові, знову виниклі генні мутації (в результаті мутагенних впливів зовнішнього середовища). Вони не простежуються у висхідних поколіннях і складають так званий мутаційний генетичний вантаж.
Багато вчених присвятили свою працю дослідженню причин і лікування генних хвороб.
1. Визначення генної хвороби, причини їх виникнення
Геномом називається сукупність всієї спадкової інформації організму (всіх генів і межових послідовностей нуклеотидів). Розмір геному людини становить 3 мільярди пар основ.
Ген - ділянка ДНК, що кодує синтез одного поліпептидного ланцюга амінокислот (однієї молекули білка) розміри гена визначаються числом пар нуклеотидів. У кожній клітині людини близько 30-40 тисяч пар генів, але точне їх число поки не відомо. В генах записана інформація про структуру молекул РНК.
Генні хвороби - це різноманітна за клінічними проявами група захворювань, що виникають в результаті пошкодження ДНК або мутацій на генному рівні. Основою для об'єднання їх в одну груп служать етіологічна генетична характеристика та закономірності успадкування в сім'ях і популяціях.
Клінічні прояви генних хвороб, тяжкість і швидкість їх розвитку залежать від особливостей генотипу організму, віку хворого, умов зовнішнього середовища (харчування, охолодження, стреси, перевтома) та інших факторів.
Оскільки мутації в індивідуальних генах є етіологічним фактором генних хвороб, то закономірності їх успадкування відповідають правилам розщеплення в потомстві. Згідно з численними дослідженнями різних спадкових хвороб і генома людини в цілому, можна говорити про різноманіття видів мутацій в одному і тому ж гені.
Будь-який з цих видів мутацій може вести до спадкових хвороб. Навіть одна і та ж генна хвороба може бути обумовлена різними мутаціями. Мутації, що викликають спадкові хвороби, можуть зачіпати структурні, транспортні, ембріональні білки, ферменти.
Більшість генних патологій обумовлено мутаціями в структурних генах, які здійснюють свою функцію через синтез поліпептидів - білків.
Генні (точкові) мутації зачіпають, як правило, один або кілька нуклеотидів, при цьому один нуклеотид може перетворитися в інший, може випасти, продубльовані, а група нуклеотидів може розвернутися на 180 градусів. Генні мутації призводять до зміни амінокислотної послідовності білка. Найбільш ймовірна мутація генів відбувається при спарюванні тісно пов'язаних організмів, які успадкували мутантний ген у загального предка. Генні мутації призводять до таких захворювань, як амавротическая ідіотія, альбінізм, дальтонізм і ін.
Хромосомні мутації призводять до зміни числа, розмірів і організації хромосом, тому їх іноді називають хромосомними перебудовами. Вони часто призводять до патологічних порушень в організмі, але в той же час хромосомні перебудови зіграли одну з провідних ролей в еволюції.
Геномні мутації - відмінна риса яких пов'язана з порушенням числа хромосом в каріотипі. Механізм виникнення геномних мутацій пов'язаний з присутністю генетично різнорідних клітин. Такий процес називається мозаїцизм. Геномні мутації одні з найстрашніших. Вони ведуть до таких захворювань, як синдром Дауна, синдром Клайнфельтера та ін.
2. Класифікація генних хвороб
Поки не існує загальноприйнятої класифікації спадкових хвороб. Нові відкриття свідчать про те, що поряд з класичними законами менделеевского успадкування діють інші, нерозкриті до кінця правила і виключення. Стало відомо про так званому девіантну спадкування (дісоміі одного з батьків), коли мутації генів соматичних клітин, службовців причиною хронічних захворювань, що не передаються потомству. З'ясувалося існування внеядерная успадкування хвороб - мітохондріальна патологія.
Класифікація генних хвороб умовна і багатокомпонентна. Виділяють три принципи класифікації:
1). Відповідно до генетичним принципом генні хвороби ділять на групи за типами успадкування:
Віднесення хвороби до тієї чи іншої групи дозволяє лікарю зорієнтуватися щодо ситуації в сім'ї та визначити вид медико-генетичної допомоги.
2). Клінічний принцип класифікації грунтується на віднесення хвороби до тієї чи іншої групи в залежності від системи або органу найбільш залучених в патологічний процес. Розрізняють спадкові хвороби:
Незважаючи на очевидну умовність (деякі хвороби у одних хворих більше проявляються в одній системі, в інших - в інший), клінічна класифікація допомагає лікареві відповідного профілю концентрувати увагу на спадкові хвороби, що зустрічаються в практиці цієї спеціальності.
3). Патогенетична класифікація заснована на виділенні основного патогенетичного ланки. Патогенез хвороби може привести до порушення обміну речовин, аномалій морфогенезу, комбінації того й іншого. В основі перших лежать або зміни активності ферменту, або зниження інтенсивності його синтезу.
Залежно від характеру порушення обміну речовин розрізняють:
· Спадкові дефекти обміну вуглеводів (галактоземія - порушення метаболізм лактози, мукополісахаридози - порушення розщеплення полісахаридів);
· Дефекти обміну ліпідів і ліпопротеїдів (сфінголіпідози - порушення розщеплення структурних ліпідів та інші форми порушення обміну ліпідів);
· Дефекти обміну амінокислот (фенілкетонурія, альбінізм - порушення синтезу пігменту меланіну з тирозину і інші);
· Дефекти обміну вітамінів (гомоцистинурія - розвивається як результат генетичного дефекту коферменту вітамінів групи В);
· Дефекти обміну пуринових і піримідинових основ;
· Дефекти біосинтезу гормонів (адреногенітальний синдром, тестикулярная фемінізація)
· Спадкові дефекти ферментів еритроцитів.
Сюди ж відносяться колагенові хвороби, в основі яких лежать дефекти біосинтезу і розпаду колагену - структурного компонента сполучної тканини (хвороба Еллерс-Данло, хвороба Марфана і ряд інших захворювань). В основі друге лежить порушення диференціювання клітин, що приводить до вроджених вад розвитку (полідактилія, синдроми Хол-Орама, Крузона і інші). Однак переважна більшість моногенних спадкових хвороб відноситься до третьої групи - це муковісцидоз, ахондроплазії, м'язова дистрофія та інші хвороби.
3. Закономірності патогенезу
У клінічній діагностиці генних хвороб беруть до уваги їх загальні характерні особливості:
· Наявність подібних випадків захворювання в сім'ї і серед віддалених кровних родичів;
· Рецидивуючий, хронічний, тривалий час не піддається лікуванню протягом захворювання;
· Наявність рідко зустрічаються специфічних симптомів або їх поєднання;
· Ураження багатьох систем і органів;
· Наявність більше 5 вроджених морфогенетических варіантів, званих також мікроаномалій розвитку, ознаками дісембріогенеза, ознаками дисплазії розвитку, стигми, які виходять за нормальні варіації будови органу, але на відміну від вад розвитку не порушують функцію органа;
· Вроджений характер захворювання.
Якщо при такому обстеженні точний діагноз не поставлений і залишається підозра на спадкове захворювання, то для діагностики використовують спеціальні генетичні методи.
При всьому різноманітті генних хвороб в їх патогенезі є загальна закономірність. Початок патогенезу будь-генної хвороби пов'язане з первинним ефектом мутантного аллеля - патологічним первинним продуктом (якісно або кількісно), який включається в ланцюг біохімічних процесів і призводить до формування дефектів на клітинному, органному і організмовому рівнях.
Патогенез хвороби на молекулярному рівні розгортається в залежності від характеру продукту мутантного гена у вигляді наступних порушень:
1. синтез аномального білка;
2. відсутність вироблення первинного продукту (зустрічається найчастіше);
3. вироблення зменшеного кількості нормального первинного продукту (в даному випадку патогенез відрізняється великою варіабельністю);
4. вироблення надмірної кількості продукту (такий варіант можна припускати, але в конкретних формах спадкових хвороб він ще не виявлений).
Чи не закінчуючись на молекулярному рівні в первинних ланках, патогенез генних хвороб триває на клітинному рівні. При різних хворобах точкою докладання дії мутантного гена можуть бути як окремі структури клітини - лізосоми, мембрани, мітохондрії, пероксисоми, так і органи людини.
Особливістю генних (як і взагалі всіх спадкових) хвороб є їх гетерогенність. Це означає, що один і той же фенотипічніпрояв хвороби може бути обумовлено мутаціями в різних генах або різними мутаціями всередині одного гена. Вперше гетерогенність спадкових хвороб була виявлена С. Н. Давиденкова в 1934 р
У разі генних хвороб фенотипічніпрояв хвороби може бути обумовлено декількома різними мутаціями. Отже, в одну групу потраплять різні з генетичної точки зору захворювання (мутації в різних локусах або різні мутації в одному локусі). Такі випадки називаються копій гена. Цей термін в 1957р. предложілнемецкій генетик Нахтсхейм. Біологічна природа копій гена полягає в тому, що синтез однакових речовин в клітині в ряді випадків досягається різними шляхами.
Поняття про гено - і фенокопіях допомагають лікареві поставити правильний діагноз, а також більш точно визначити прогноз стану здоров'я хворого або ймовірність народження хворої дитини. Розуміння принципів нормування дає лікареві можливість в конкретному випадку попередити розвиток хвороби у дитини, що успадкував патологічний ген. З урахуванням різноманітності типів мутацій, ланок порушеного обміну, залучення органів і систем не може бути однакових методів лікування для різних форм спадкових хвороб. В основі їх лікування лежать застосовуються і при інших хворобах напрямки - симптоматичне, патогенетичне, етіологічне. Повне одужання при спадкових хворобах поки неможливо, але лікування їх - не така безнадійна програма з терапевтичної точки зору, як це здавалося раніше.
Останнім часом значних успіхів досягнуто у вивченні молекулярних причин генних захворювань. Більшість таких хвороб протягом десятків тисяч років передаються з покоління в покоління, зберігаючись в популяції.
Для виявлення хвороботворних мутацій досліджують сім'ї, в яких те чи інше захворювання зустрічається в декількох поколіннях. Для майже 500 захворювань знайдені пов'язані з ними генами і виявлені мутації, що призводять до хвороби. Але іноді хвороботворні мутації виникають заново в клітинах зародкового шляху. При цьому ні у кого з родичів хворого немає цього захворювання. Ембріони, гомозиготні по даній мутації, гинуть.
Існують наступні напрямки профілактики спадкової патології:
1). планування сім'ї;
2). елімінація патологічних ембріонів і плодів;
3). управління пенетрантністю і експресивністю;
4). охорона навколишнього середовища.
1.Большая радянська енциклопедія. Т. 7.- М. 1 972.
2.Бочков Н.П. Генетика людини (Спадковість і патологія). - М. 1 978
3.Дубінін Н.П. Генетика і людина. - М. 1 978.
4.Карузіна І.П. Навчальний посібник з основ генетики. - М., 1980.
5.Кіселёва З.С. Генетика. - М. 1983.
9.Шевцов І.А. Популярно про генетику. - Київ, 1989.