У статті представлена сучасна концепція антиепілептичної терапії в педіатричній практиці. На прикладі окскарбазепіну показані переваги так званих нових антиепілептичних препаратів (АЕП) в лікуванні епілепсії у дітей в порівнянні зі стандартною терапією протисудомними препаратами.
Оригінальний препарат окскарбазепін (Трілептал®, «Новартіс», Швейцарія) характеризується високою ефективністю і безпекою і може бути рекомендований як в лікуванні парціальних епілепсій з недавнім початком (дебютом), так і при рефрактерних формах парціальної епілепсії у дітей починаючи з віку 1 місяць, а також при генералізованих тоніко-клонічних нападах з 2 років.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: психоневрологічні захворювання у дітей, дитяча неврологія, неврологічна патологія у дітей, епілепсія, епілепсія у дітей, педіатрія, психоневрологія
У статті представлена сучасна концепція антиепілептичної терапії в педіатричній практиці. На прикладі окскарбазепіну показані переваги так званих нових антиепілептичних препаратів (АЕП) в лікуванні епілепсії у дітей в порівнянні зі стандартною терапією протисудомними препаратами.
Оригінальний препарат окскарбазепін (Трілептал®, «Новартіс», Швейцарія) характеризується високою ефективністю і безпекою і може бути рекомендований як в лікуванні парціальних епілепсій з недавнім початком (дебютом), так і при рефрактерних формах парціальної епілепсії у дітей починаючи з віку 1 місяць, а також при генералізованих тоніко-клонічних нападах з 2 років.
Близько 50 млн людей у всьому світі страждають на епілепсію. Найчастіше (у 60% пацієнтів) зустрічаються фокальні (парціальні) форми захворювання. Епілепсія - найпоширеніше захворювання серед хронічних пароксизмальних порушень церебральних функцій в педіатричній практиці [1]. Епілепсія - гетерогенна група хронічних захворювань, що характеризуються повторними епізодами неконтрольованої нейронної активності, що проявляється періодичними, раптово виникають епілептичними нападами різного характеру. Метою лікування епілепсії є повне купірування епілептичних нападів і запобігання їх розвитку, при неможливості повного усунення - зниження частоти кількості нападів і поліпшення якості життя пацієнтів.
Медикаментозна терапія епілепсії у пацієнтів різного віку регламентована міжнародними стандартами та клінічними рекомендаціями, розробленими відповідно до принципів доказової медицини (англ. Evidence-based medicine, EBM). Проте в реальній клінічній практиці терапевтичний відповідь на застосування того чи іншого антиепілептичного препарату (АЕП), а також рівень його концентрації в сироватці крові можуть сильно варіювати у різних пацієнтів. У зв'язку з цим саме розуміння механізмів дії АЕП і інших препаратів дозволяє лікарю домагатися максимального ефекту в терапії неврологічних захворювань, особливо у дітей. Однак, незважаючи на оптимізацію застосування сучасних АЕП, більш ніж у 30% пацієнтів з епілепсією не вдається досягти ремісії на тлі терапії АЕП [2, 3].
Все протиепілептичні засоби можна розділити на наступні умовні групи:
- старі протиепілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн);
- базові АЕП (карбамазепін, вальпроєва кислота і її похідні);
- проміжні препарати (сукцініміди, бензодіазепіни);
- нові АЕП.
Серед нових АЕП представлені як абсолютно нові хімічні структури (ламотриджин, топірамат, зонісамід і ін.), Так і похідні вже застосовуються в клінічній практиці препаратів: окскарбазепін (друге покоління карбамазепіну), леветірацетам (друге покоління пирацетама) і ін. Створення другого покоління АЕП було націлене на розширення спектра дії лікарського засобу (ЛЗ), підвищення його ефективності, безпеки, переносимості та поліпшення фармакокінетичного профілю [4]. У зв'язку з цим актуальним видається розглянути питання терапії епілепсії новими АЕП на прикладі препарату другого покоління окскарбазепіну (Трілептал®).
Принципи фармакотерапії епілепсії у дітей
Вибір тактики терапії епілепсії в педіатричній практиці представляється досить складним завданням з причини великої кількості синдромів дитячого віку, а також високою варіабельності фармакокінетики і фармакодинаміки АЕП, що обумовлено віковими особливостями дитячого організму. Проте неврологи і епілептології дотримуються певних принципів лікування захворювання. Одним з основних принципів терапії епілепсії є ініціація лікування у вигляді монотерапії препаратом першого ряду. Тільки в тих випадках, коли на тлі застосування максимально допустимої дози препарату першої лінії в режимі монотерапії не відзначається позитивного ефекту, здійснюється перехід на препарат другого ряду. Якщо монотерапія альтернативним препаратом виявляється неефективною, підбирається комбінація з двох, в крайньому випадку трьох, лікарських засобів. При цьому зазвичай комбінують АЕП з різними механізмами дії і фармакодинамікою.
Рекомендації щодо застосування АЕП, представлені різними експертними групами, істотно розрізняються. У рекомендаціях Управління з контролю якості продуктів і лікарських засобів США (FDA) містяться вказівки на ініціалізацію терапії епілепсії фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, топірамат [5]. У дитячій неврології рекомендується починати терапію фокальних нападів із вторинною генералізацією з карбамазепіну або окскарбазепіну. Так, відповідно до рекомендацій Міжнародної ліги боротьби з епілепсією (ILAE) у дітей найбільш доцільним вважається призначення окскарбазепіну в якості початкової терапії вперше виявлених або раніше нелікованих фокальних судом з або без вторинної генералізації (рівень доказовості А). Показана ефективність окскарбазепіну у дітей і підлітків в монотерапії фокальній епілепсії, а також зниження частоти епілептичних нападів у дітей з неконтрольованою епілепсією в порівнянні з вихідним рівнем на 42-45% при фокальних простих і складних і на 78% при вторинно генералізованих нападах [6, 7].
Крім того, необхідно враховувати шляхи елімінації АЕП з організму (нирковий або з залученням печінкових ферментів). Це важливо в тому числі і тому, що рівень ниркової фільтрації в різних вікових періодах характеризується різною активністю. Так, в періоді новонародженості ренальний кровотік, клубочкова фільтрація і тубулярная екскреція становлять близько 25-30% від відповідних показників у повнолітніх індивідів, а після 6-місячного віку вони досягають рівня 50-70% від таких у дорослих, що вимагає зміни дози використовуваних АЕП [11-14]. Певне значення в дитячій неврології має фактор статевої приналежності пацієнта, що страждає на епілепсію. Так, для дівчинки-підлітка бажано по можливості вибрати препарат, який має мінімальну тератогенністю.
Важливим фактором, що впливає на вибір антиепілептичної терапії, є наявність у пацієнта коморбідних станів. У ряді випадків в залежності від шляхів метаболізму та елімінації АЕП доводиться знижувати дози препаратів у дітей, які страждають на ниркову та / або печінковою недостатністю, а також при наявності гипоальбуминемии (редукція дози проводиться, в першу чергу, щодо препаратів, що мають високу связиваемость з білками) . Необхідною умовою безпечного лікування епілепсії є облік шляхів метаболізму і взаємодії АЕП. Біотрансформація лікарських препаратів відбувається в кишечнику і в печінці за участю групи ферментів Р450 [15]. Продукти метаболізму АЕП можуть як активізувати ферментативну систему цитохрому Р450, так і, навпаки, її пригнічувати. В результаті прискорення біотрансформації іншого ЛЗ терапевтичний ефект препарату може виявитися недостатнім. Уповільнення біотрансформації ЛЗ сприяє накопиченню активних метаболітів в організмі пацієнта і може спричинити токсичний вплив.
Як відомо, до числа індукторів ферментів відносяться карбамазепін, фенітоїн і фенобарбітал. Ці препарати індукують ферменти печінки і інтенсифікують биотрансформацию, в тому числі власну. Деякі АЕП (фенітоїн, вальпроєва кислота, карбамазепін) практично повністю зв'язуються з білками крові. З цієї причини інші лікарські засоби, включаючи протиепілептичні, можуть їх витісняти з цієї зв'язку і підвищувати вільну концентрацію в плазмі крові. Більшість АЕП мають множинними шляхами метаболізму. Так, для вальпроєвоїкислоти характерні цитохром-P450-опосередкований і урідінглукуронілтрансферазний (UGT) шляхиметаболізму. Саме тому новонароджені, діти грудного, раннього та дошкільного віку, а також молодші школярі, які отримують лікування вальпроатом, потребують дозах препарату, на 25-50% перевищують такі у дорослих [16, 17].
Терапія епілепсії у дітей окскарбазепіном
Окскарбазепін - кетодеріват карбамазепіну, який швидко і майже повністю метаболізується в 10,11-дигідро-10-гідроксікарбазепін [18, 19]. Фармакологічні властивості окскарбазепіну визначаються саме цим 10-моногідроксі-похідним (МГП) [20, 21]. На відміну від карбамазепіну, окскарбазепін не проходить через індукований CYP3A4-опосередкований каскад оксидантного метаболізму. Наявність у окскарбазепіну низького рівня CYP-опосередкованого метаболізму визначає його незначну участь в реакції лікарського взаємодії, отже, препарат не стимулює аутоіндукції. У окскарбазепіну є низький відсоток зв'язування з білками плазми. Таким чином, перевага окскарбазепіну перед карбамазепіном (препаратом першого покоління) полягає у відсутності токсичних метаболітів (епоксиду). Цією обставиною пояснюється і краща переносимість окскарбазепіну в порівнянні з його попередником.
Окскарбазепін володіє лінійною фармакокінетикою, що обумовлює прогнозований рівень препарату в плазмі і дозволяє відмовитися від регулярного визначення концентрації (фармакомоніторінга). Окскарбазепін не є аутоіндукторів, а значить, не потрібно коригування дози цього АЕП з плином часу (на відміну від карбамазепіну). Окскарбазепін характеризується тривалим періодом напіввиведення, що передбачає можливість дворазового прийому препарату протягом доби. З огляду на терапевтичний спектр застосування препаратів карбамазепінового ряду (карбамазепіну і окскарбазепіну), які відносяться до числа одних з найбільш широко застосовуваних АЕП в лікуванні фокальних форм епілепсії, необхідно розглянути переваги та недоліки цих препаратів в порівняльній характеристиці, грунтуючись на даних доказової медицини.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: психоневрологічні захворювання у дітей, дитяча неврологія, неврологічна патологія у дітей, епілепсія, епілепсія у дітей, педіатрія, психоневрологія
17. Cloyd J.C. Kriel R.L. Fischer J.H. Sawchuk R.J. Eggerth R.M. Pharmacokinetics of valproic acid in children: I. Multiple antiepileptic drug therapy // Neurology. 1983. Vol. 33. № 2. P. 185-191.
23. Willow M. Gonoi T. Catterall W.A. Voltage clamp analysis of the inhibitory actions of diphenylhydantoin and carbamazepine on voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells // Mol. Pharmacol. 1985. Vol. 27. № 5. P. 549-558.
24. Gasser T. Reddington M. Schubert P. Effect of carbamazepine on stimulus-evoked Ca2 + fluxes in rat hippocampal slices and its interaction with A1-adenosine receptors // Neurosci. Lett. 1988. Vol. 91. № 2. P. 189-193.