1 шт. - блістери (1).
Блістер з капс. 80 мг (1) і блістер з капс. 125 мг (1) - обкладинки картонні (1) - пачки картонні.
Клініко-фармакологічна група: Протиблювотний препарат. Антагоніст NK1-рецепторів
Реєстраційні №№:
· Капс. 80 мг: 1, 2, 4, 5 або 10 шт. - ЛС-000587, 29.07.05
· Капс. 125 мг: 1, 2, 4, 5 або 10 шт. - ЛС-000587, 29.07.05
· Додаткова упаковка: капс. 80 мг: 2 шт. і капс. 125 мг: 1 шт. - ЛС-000587, 29.07.05
Фармакологічна дія
Протиблювотний препарат, селективний високоаффіннимі антагоніст рецепторів нейрокініна-1 (NK1) субстанції Р. Вибірковість зв'язування апрепітанту з NK1-рецепторами принаймні в 3000 разів вище, ніж для інших ферментів, переносників іонних каналів і ділянок рецепторів, включаючи допаміновиє і серотонінові рецептори, які є мішенями існуючих в даний час препаратів, що застосовуються для лікування нудоти і блювоти, пов'язаної з хіміотерапією.
У доклінічних дослідженнях було показано, що антагоністи NK1-рецепторів попереджають розвиток блювоти, викликаної хіміотерапевтичних препаратів, (наприклад, цисплатином) за рахунок центрального механізму дії.
Апрепітант проникає в головний мозок і зв'язується з мозковими NK1-рецепторами. Володіючи тривалим центральним дією, апрепітант пригнічує як гостру, так і відстрочену фази блювоти, викликаної цисплатином, а також підсилює при цьому протиблювотну дію ондансетрону і дексаметазону.
Фармакокінетика
всмоктування
Після вживання Cmax в плазмі крові досягається приблизно через 4 год. Абсолютнабіодоступність в середньому становить близько 60-65%. Прийом капсули одночасно з прийомом їжі не має клінічного значимого впливу на біодоступність апрепітанту.
Фармакокінетика апрепітанту в діапазоні клінічних доз є нелінійної.
розподіл
Після прийому всередину Еменд в дозі 125 мг в 1 день і потім в дозі 80 мг / сут в 2 і 3 дні AUC протягом 24 год становила приблизно 19.5 мкг х год / мл в 1 день і 20.1 мкг х год / мл на 3 день . Cmax становила 1.5 мкг / мл і 1.4 мкг / мл в 1 і 3 дні відповідно і досягалася приблизно через 4 години після прийому препарату.
Зв'язування з білками плазми становить більше 95%.
Апрепітант проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
метаболізм
Апрепітант піддається інтенсивному метаболізму в печінці за допомогою окислення в морфолінового кільці і його бокових ланцюгах в основному під дією CYP3A4 і лише невелика частина препарату метаболізується за участю CYP1A2 і CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 або CYP2E1 в метаболізмі апрепітанту не беруть участь).
виведення
T1 / 2 складає приблизно від 9 до 13 год.
Апрепітант виводиться головним чином у вигляді метаболітів з калом (86%) і з сечею (5%).
Плазмовий кліренс апрепітанту становить приблизно від 60 до 84 мл / хв.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика Еменд у дітей і підлітків у віці до 18 років не вивчена.
У пацієнтів у віці 65 років і старше після прийому всередину Еменд в разовій дозі 125 мг в 1 день і потім в дозі 80 мг / сут в 2 і 5 дні AUC протягом 24 год була на 21% більше в 1 день і на 36% більше на 5 день, ніж у осіб молодше 65 років. Cmax при цьому була на 10% вище в 1 день і на 24% вище на 5 день. Дані відмінності не були клінічно значущими.
У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) після прийому всередину Еменд в дозі 125 мг в 1 день і потім в дозі 80 мг / сут в 2 і 3 дні AUC протягом 24 год була на 11% менше в 1 день і на 36% менше на 3 день, ніж у здорових добровольців, які отримали ті ж дози препарату. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC протягом 24 год була на 10% більше в 1 день і на 18% більше на 3 день, ніж у здорових добровольців, які отримали ті ж дози. Дані відмінності не визнані клінічно значущими.
Пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК менше 30 мл / хв) і пацієнти в термінальній стадії ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу, отримували Еменд одноразово в дозі 240 мг. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня AUC для сумарного апрепітанту (як пов'язаного, так і не пов'язаного з білками) була знижена на 21%, а Cmax була знижена на 32% в порівнянні зі здоровими людьми. У пацієнтів в термінальній стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, AUC для сумарного апрепітанту була менше на 42%, а Cmax на 32%. У зв'язку з невеликим зниженням зв'язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю значення AUC фармакологічно активного незв'язаного препарату у цих пацієнтів і у здорових осіб достовірно не розрізнялися. Гемодіаліз, проведений через 4 і 48 годин після прийому препарату, не чинив значимого впливу на фармакокінетику апрепітанту. У діалізаті виявлялося менш 0.2% дози апрепітанту.
Після одноразового прийому всередину Еменд в дозі 125 мг Cmax препарату у жінок була на 16% вище, ніж у чоловіків. Т1 / 2 апрепітанту у жінок був на 25% менше, ніж у чоловіків, а значущих відмінностей у часі досягнення Cmax між жінками і чоловіками не відзначалося. Дані відмінності фармакокінетичних параметрів не мають клінічного значення.
Побічна дія
Найбільш часто: при високоеметогенній хіміотерапії - гикавка (4.6%), слабкість / стомлюваність (2.9%), підвищення АЛТ (2.8%), запор (2.2%), головний біль (2.2%) і анорексія (2.0%); при умеренноеметогенной хіміотерапії - підвищена стомлюваність (2.5%).
Нижче перераховані побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні апрепітанту на тлі протипухлинної терапії у відповідності з наступною частотою їх виникнення: часто - від> 1% до <10%, редко - от>0.1% до <1%.
З боку системи кровотворення: рідко - анемія, фебрильна нейтропенія.
З боку центральної нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; рідко - патологічні сновидіння, когнітивні порушення, дезорієнтація, ейфорія, тривожність.
З боку органів чуття: рідко - кон'юнктивіт, шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: рідко - брадикардія.
З боку дихальної системи: рідко - фарингіт, чхання, кашель, постназального синдром, роздратування глотки.
З боку травної системи: часто - анорексія, гикавка, запор, діарея, диспепсія, відрижка; рідко - нудота, кислотний рефлюкс, перекручення смаку, дискомфорт в епігастрії, стійкий запор, гастроезофагеальний рефлюкс, перфоративная виразка дванадцятипалої кишки, болі в животі, сухість у роті, ентероколіт, здуття живота, стоматит.
Дерматологічні реакції: рідко - висип, акне, фотосенсибілізація, підвищена пітливість, жирна шкіра, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: рідко - м'язові спазми, міалгія.
З боку сечовидільної системи: рідко - поліурія, дизурія, полакіурія.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення рівня АЛТ і АСТ; рідко - підвищення активності ЛФ, гіперглікемія, гіпонатріємія, мікрогематурія.
Алергічні реакції: в 1 випадку при застосуванні апрепітанту на тлі хіміотерапії відзначений синдром Стівенса-Джонсона і ще в 1 випадку при застосуванні тільки апрепітанту спостерігався ангіоневротичний набряк і кропив'янка.
Інші: часто - слабкість / підвищена стомлюваність; рідко - набряки, приступообразні відчуття жару (припливи), відчуття дискомфорту в області грудної клітини, сонливість, спрага, зниження або підвищення маси тіла, приєднання стафілококової або грибкової (кандидоз) інфекції.
У більшості випадків побічні ефекти, виявлені в ході клінічних досліджень, були легкими та помірними.
Профіль небажаних явищ при проведенні повторних циклів хіміотерапії (до 6) із застосуванням апрепітанту був порівнянний з таким під час першого циклу хіміотерапії.
Протипоказання
- тяжка печінкова недостатність (> 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
- одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом;
- підвищена чутливість до апрепітант або іншим компоненту препарату.
Вагітність і лактація
Адекватних і строго контрольованих клінічних досліджень безпеки препарату при вагітності не проводилося, тому застосування Еменд при вагітності не рекомендується.
Невідомо, чи виділяється апрепітант з грудним молоком у людини. При необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування в зв'язку з ризиком небажаного впливу на немовля.
особливі вказівки
C обережністю слід застосовувати Еменд у пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські препарати, які метаболізуються головним чином за участю ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. деякі хіміотерапевтичні препарати), тому що інгібування CYP3A4 апрепітант може привести до підвищення концентрації цих препаратів в плазмі крові. Одночасне призначення Еменд з варфарином може привести до клінічно значущого зниження МНО. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, слід ретельно контролювати значення МНО протягом 2 тижнів при кожному циклі хіміотерапії і особливо через 7-10 днів після початку прийому Еменд по 3-денний схемою. Ефективність гормональних контрацептивів може знизитися під час і протягом 28 днів після лікування Еменд. Під час лікування Еменд і протягом 1 місяця після прийому останньої дози Еменд слід використовувати альтернативні і резервні методи контрацепції.
У пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (від 5 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні.
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК менше 30 мл / хв), а також у пацієнтів в термінальній стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, корекція дози не потрібна.
Пацієнтам похилого віку (65 років і старше) корекція дози не потрібна.
Корекції дози залежно від статі і расової приналежності не потрібно.
Використання в педіатрії
Безпека і ефективність застосування Еменд у дітей не вивчалась.
Передозування
Симптоми: наявні дані щодо застосування апрепітанту в високих дозах без хіміотерапії (одноразово до 600 мг або по 375 мг щодня протягом 42 днів) свідчать про добру переносимість препарату. У 1 пацієнта, який прийняв 1440 мг апрепітанту, спостерігалися сонливість і головний біль.
Лікування: терапію Еменд слід припинити і забезпечити контроль стану пацієнта. При необхідності проводять симптоматичну терапію. У зв'язку з протиблювотну дію апрепітанту лікарські препарати, що викликають блювоту, швидше за все не будуть ефективні. Антидот до препарату невідомий. Гемодіаліз не ефективний.
лікарська взаємодія
Апрепітант є субстратом, помірним інгібітором і індуктором ізоферменту CYP3A4, а також індуктором CYP2C9.
При одночасному призначенні апрепітант може підвищувати концентрацію в плазмі лікарських препаратів, метаболізм яких відбувається за участю CYP3A4.
Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом. Інгібування CYP3A4 під впливом апрепітанту може привести до підвищення концентрації цих препаратів в плазмі і до потенційно серйозним і небезпечним для життя реакцій.
Апрепітант індукує метаболізм варфарину та толбутаміду. Одночасне призначення Еменд з цими або іншими препаратами, які метаболізуються CYP2C9 (наприклад, з фенітоїном), може призвести до зниження їх концентрації в плазмі. Не було помічено впливу Еменд на AUC R (+) - або S (-) - варфарину, проте при спільному застосуванні спостерігалося зниження мінімальної концентрації S (-) - варфарину, яке супроводжувалося зниженням МНО на 14% через 5 днів після закінчення прийому Еменд. Препарат зменшує AUC толбутаміду, що є субстратом CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день і на 15% в 15 день. При цьому толбутамид в одноразовій дозі 500 мг призначали перед початком 3-денний схеми терапії Еменд в 4, 8 і 15 дні.
Взаємодія Еменд з препаратами, які є субстратами переносника P-глікопротеїну, малоймовірно (відсутність взаємодії Еменд з дигоксином). Апрепітант не викликає клінічно значущих змін фармакокінетики антагоністів серотонінових 5HT3-рецепторів - ондансетрона, гранісетрон і гідродоласетрона (активногометаболіту доласетрон).
При одночасному прийомі Еменд і ГКС відзначено збільшення AUC для дексаметазону (при прийомі всередину) в 2.2 рази, для метідпреднізолона, що вводиться в / в - в 1.3 рази і метилпреднізолону прийнятого всередину - в 2.5 рази. У зв'язку з цим для досягнення необхідного ефекту стандартну дозу дексаметазону при його прийомі всередину в комбінації з апрепітант знижують на 50%, метилпреднізолону при введенні в / в знижують приблизно на 25%, при призначенні всередину - на 50%.
При застосуванні Еменд разом з хіміотерапевтичними препаратами, метаболізм яких головним чином або частково відбувається за участю CYP3A4 (етопозид, винорелбин, доцетаксел та паклітаксел) дози цих препаратів може не підлягати корекції. Однак рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів, які отримують дані препарати, і забезпечити додаткове спостереження. Вплив Еменд на фармакокінетику доцетакселу не виявлено.
Ефективність гормональних контрацептивів в період прийому і протягом 28 днів після закінчення прийому Еменд може бути знижена (під час лікування Еменд і протягом 1 міс після прийому останньої дози Еменд слід застосовувати альтернативні або резервні методи контрацепції).
При одночасному пероральному прийомі мідазоламу і Еменд відзначено збільшення AUC мідазоламу. Можливе підвищення концентрації в плазмі крові мідазоламу або інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за участю CYP3A4 (алпразолам, триазолам), слід брати до уваги при одночасному призначенні цих препаратів з Еменд.
Одночасний прийом Еменд з препаратами, які пригнічують активність CYP3A4, може привести до збільшення концентрації апрепітанту в плазмі крові. Отже, необхідно з обережністю призначати Еменд в комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом). Однак одночасний прийом Еменд з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з дилтіаземом) не викликає клінічно значущих змін концентрації апрепітанту в плазмі крові.
Одночасний прийом Еменд з препаратами, які є сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, з рифампіном), може призвести до зменшення концентрації апрепітанту в плазмі і, таким чином, до зниження ефективності Еменд.
У пацієнтів з легкою і помірною артеріальною гіпертензією прийом таблетки апрепітанту, що містить дозу, яку можна порівняти з 230 мг препарату в капсулах, в комбінації з дилтіаземом в дозі 120 мг 3 рази / добу протягом 5 днів приводив до збільшення AUC апрепітанту в 2 рази і одночасного збільшення AUC дилтіазему в 1.7 рази. Ці фармакокінетичні ефекти не приводили до клінічно значущих змін на ЕКГ, ЧСС або АТ в порівнянні зі змінами даних показників при прийомі тільки дилтіазему.
Одночасний прийом апрепітанту 1 раз / сут в формі таблеток в дозі, порівнянної з 85 мг або 170 мг препарату в капсулах, і пароксетину в дозі 20 мг 1 раз / сут приводив до зменшення AUC приблизно на 25% і Cmax приблизно на 20% як для апрепітанту, так і для пароксетину.
Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° С. Термін придатності - 4 роки.
Умови та термін зберігання
Препарат відпускається за рецептом.