Наслідки біотрансформації лікарських засобів
В результаті біотрансформації не тільки змінюються хімічну будову і активність лікарських засобів, а й самі ліки роблять значний вплив на функцію ферментів їх метаболізму. Індуктори прискорюють біотрансформацію, а інгібітори її уповільнюють.
В даний час відомо більше 300 лікарських засобів з властивостями індукторів, як правило, це ліпофільні речовини з тривалим періодом полуелімінаціі - фенобарбітал, протиепілептичні препарати (бензонал, дифенін, карбамазепін), транквілізатори, глюкокортикоїди, анаболічні стероїди, тестостерон, антибіотики (гризеофульвін, рифампіцин) . Індуктором є фітонциди часнику - аллілсульфід.
Індуктори стимулюють синтез певних ізоферментів цитохрому Р-450, наприклад, протиепілептичні засоби, глюкокортикоїди і рифампіцин активують изофермент ЗА4 (табл. 7 в лекції 3). Індукції піддаються також ферменти кон'югації - глюкуроніл- трансфераза і глутатіон-Б-трансфераза. Швидкість біотрансформації при дії індукторів зростає в 2 - 4 рази.
Індуктори застосовують для прискорення біотрансформації токсичних ендогенних речовин і ксенобіотиків, що утворюють безпечні метаболіти. Показання для лікувально-профілактичного призначення індукторів (фенобарбітал, бензонал) наступні:
- резус-конфлікт (активується глюкуронилтрансфераза, що збільшує глюкуронирование білірубіну - продукту метаболізму гемоглобіну);
- спадкові гіпербілірубінемії, коли в кров надходить вільний ліпофільний білірубін, токсичний для ЦНС (індуктори для активації глюкуронілтрансферази призначають вагітній жінці і потім - новонародженій дитині);
- гіпервітаміноз D, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), ендогенні інтоксикації (опікова хвороба, променева хвороба, травми, ниркова недостатність, гостра кишкова непрохідність, сепсис);
- алергічні стани;
- хронічні отруєння ксенобіотиками, включаючи наркоманії;
- ішемія печінки при оперативних втручаннях і серцевої недостатності.
Негативне значення індукції - прискорення метаболізму ендогенних речовин (вітамінів D, К, фолієвої кислоти, стероїдних гормонів), звикання і несумісність з препаратами, що мають метаболічний кліренс.
Індуктори цитохрому Р-450 можуть стимулювати продукцію токсичних метаболітів. Це супроводжується пошкодженням мембран гепатоцитів і інших клітин організму вільними радикалами і електрофільними интермедиатами, що утворюють ковалентні зв'язки з білками, нуклеїновими кислотами і ліпідами. В результаті активується перекисне окислення ліпідів, з'являються неоантигени, посилюються мутагенез і канцерогенез.
Інгібітори оборотно або необоротно зменшують активність ферментів метаболізму. Властивостями інгібіторів цитохрому Р-450 і глюкуронілтрансферази володіють деякі антидепресанти, противоаритмическое засіб хінідин, блокатор Н2 рецепторів гістаміну циметидин, препарати жіночих статевих гормонів, гормональні протизаплідні засоби, протипухлинні препарати, фторхінолони, антибіотики левоміцетин, еритроміцин, кларитроміцин. Флавоноїди соку грейпфрута інгібують цитохром Р-450 ЗА4. Склянка соку грейпфрута знижує кліренс ніфедипіну вдвічі, що супроводжується небезпечної артеріальноюгіпотензією і тахікардією.
Антихолінестеразні засоби, знижуючи активність псевдохолінестерази, підсилюють фармакологічні ефекти місцевих анестетиків (новокаїн, дикаин) та інших складних ефірів. Інгібітор альдегиддегидрогенази тетурам пролонгує токсичну дію оцтового альдегіду. Цей ефект використовують для сенсибилизирующей терапії хронічного алкоголізму.
Інгібування ферментів метаболізму може ставати причиною серйозних ускладнень терапії. Циметидин, уповільнюючи інактивацію антикоагулянтів непрямої дії, підвищує ймовірність кровотеч. Левоміцетин потенціює гіпоглікемію у хворих на цукровий діабет, які отримують глібенкламід. Блокатор ксантиноксидази аллопуринол може викликати важку інтоксикацію азатиоприном і меркаптопурином.
Біотрансформація і ефекти лікарських засобів при ензимопатіях
Розрізняють явні і приховані ензімопатії. При явних ензимопатіях спостерігаються як зміни фармакокінетики і фармакодинаміки, так і порушення біохімічних процесів в організмі поза прийому лікарських засобів. При прихованих ензимопатіях порушення виникають тільки в результаті прийому лікарських засобів.
Атипову реакцію на лікарські засоби, застосовані в терапевтичних дозах, називають ідіосинкразією (грец. Idios - своєрідний, syncrasis - змішання).
До явних спадковим дефектів відноситься недостатність глюкозо-6 фосфатдегідрогенази. Відомо близько 150 атипових варіантів ферменту. Носіями такого дефекту є 200 млн людей, більше 1% населення страждає в Азербайджані, Таджикистані, арабських країнах, Пакистані, Туреччині, Індокитаї, Індії, Південній Америці.
Глюкозо-6-фосфатдегідрогенази каталізує пентозофосфатний шунт, який має велике значення для нормальної функції еритроцитів. У цьому циклі утворюється НАДФ-Н, який бере участь у відновленні глутатіону (фактор антиперекисного захисту) і метгемоглобіну.
При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази прийом лікарських засобів з властивостями сильних окислювачів, що транспортуються еритроцитами, веде до розвитку масивного гемолізу і гемолітичного кризу. У число небезпечних препаратів входять деякі місцеві анестетики, кислота ацетилсаліцилова, парацетамол, нітрофурани, сульфаніламіди, протималярійні засоби хінін, хлорохін і примахин, левоміцетин, метиленовий синій, синтетичний вітамін К (вікасол).
Аналогічно діють Віцин і конвіцін - продукти гідролізу 5-глікозидів кінських бобів Viciafava). За окисної активності ці речовини в 10 - 20 разів перевершують кислоту аскорбінову. Гемолітична стан при вживанні кінських бобів людьми з дефектом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази отримало назву фавізм. Хвороба починається раптово. З'являються озноб, різка слабкість, сонливість, колапс, знижується кількість еритроцитів, розвивається жовтяниця в результаті інтенсивного утворення білірубіну.
ОСВІТА НАДФ-Н
ПОСИЛЕННЯ антиперекисного ЗАХИСТУ
ПОЛІПШЕННЯ бар'єрного І матриксного ФУНКЦІЙ МЕМБРАН
Люди з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази не повинні приймати лікарські засоби з властивостями сильних окислювачів. Їм необхідно виключити з харчового раціону кінські боби, червону смородину і агрус, уникати контакту з нафталіном.
При недостатності каталази порушується нейтралізація перекисів. Ця явна ензимопатія проявляється рецидивуючими виразками і атрофією ясен, гангреною ротової порожнини і носоглотки, випаданням зубів. Вперше акаталазія була описана японським отоларингологом Такахару. У 11-річної дівчинки після обробки порожнини рота розчином перекису водню не утворилися бульбашки молекулярного кисню, а колір крові став коричнево-чорним. Люди, які страждають акаталазія, мають високу чутливість до алкогольних напоїв через зменшення швидкості окислення спирту етилового. Навпаки, при отруєнні метиловим спиртом порушення у них менш виражені, так як сповільнюється перетворення метанолу в формальдегід.
Прихованої ензимопатіях є дефект псевдохолінестерази крові. Цей фермент є глікопротеїн і каталізує гідроліз складних ефірів (миорелаксант дитилин, місцеві анестетики кокаїн, новокаїн, дикаин, анестезин).
Атипова псевдохолінестеразой повільно гідролізує дитилин, тому параліч дихальної мускулатури і зупинка дихання при дії цього миорелаксанта пролонгируются з 6 - 8 хв до 2 - 3 ч. Спадкування атипової псевдохолінестерази відбувається за рецесивним типом. У європейській популяції число людей, гетерозиготних по мутантного аллели, становить 2 - 4%, кількість хворих - 0,03 - 0,05%. Однак у чехів і словаків частота гетерозиготного носійства сягає 7%, гомозиготного носійства - 0,25%. У Південній Індії люди з дефектом псевдохолінестерази становлять 7% населення.
Атипова псевдохолінестеразой виявляється під час хірургічних операцій із застосуванням дитилина. При відсутності самостійного дихання після звичайного терміну дії цього миорелаксанта визначають активність псевдохолінестерази в крові, продовжуючи штучну вентиляцію легенів. У вену хворим вливають або донорську кров з нормальною активністю ферменту, або препарат псевдохолінестерази.
Екскреція лікарських засобів
Лікарські засоби та їх полярні метаболіти виводяться з організму з сечею, калом, що видихається, секретами залоз. Видалення багатьох препаратів з клітин каталізує глікопротеїн Р - фосфоглікопротеін з молекулярної масою 170 кДа, що володіє властивостями АТФ-ази. Поліпептидний ланцюг глікопротеїну Р містить 1280 амінокислотних залишків, утворюючи 12 трансмембранних доменів і 2 АТФ-зв'язуючих центру.
У нирках лікарські засоби піддаються фільтрації, секреції і реабсорбції. Добре фільтруються не зв'язані з білками ліки і їх метаболіти з молекулярної масою не більше 5 кДа. Препарати з молекулярної масою 60 кДа не здатні до фільтрації. У проміжному діапазоні молекулярної маси швидкість фільтрації невелика і залежить від фізико-хімічних властивостей лікарського засобу. 4 - 10% поверхні капілярів ниркових клубочків зайнято порами діаметром 2 - 4 нм.
Інтенсивність фільтрації прямо залежить від кровопостачання нирок, артеріального тиску і знаходиться в зворотній залежності від колоїдно-осмотичного тиску крові і тиску в капсулі клубочка. Фільтрація знижується при запальних і дегенеративних порушеннях в клубочках, спазмі судин нирок, серцевої недостатності, колапсі, шоці. Ліпідорозчинним лікарські засоби легше фільтруються, але потім піддаються значній реабсорбції в канальцях, так що їх екскреція виявляється порівняно невеликий.
Таблиця 10. Екскреція лікарських засобів в залежності від рН сечі
Екскреція вище в лужному середовищі
В канальцях нирок ліпідорозчинним препарати реабсорбируются простий дифузією, при цьому ліки - слабкі кислоти всмоктуються більш інтенсивно при кислій реакції сечі (в нормі рН сечі = 4 - 6), ліки - слабкі підстави - при лужної реакції (табл. 10). Модифікацією хімічної будови лікарських засобів можна змінювати їх реабсорбцію. Відомо, що сульфаніламідні препарати короткої дії уросульфан і етазол виводяться нирками в активній формі і не реабсорбуються, створюючи високу бактеріостатичну концентрацію в сечі; навпаки, сульфадиметоксин та сульфален повністю піддаються реабсорбції, що значно подовжує їх резорбтивні ефекти.
У проксимальних звивистих канальців відбувається секреція ліків, що володіють властивостями як кислот (нестероїдні протизапальні засоби, сечогінні препарати діакарб, фуросемід, гідрохлортіазид, пеніциліни, цефалоспорини), так і підстав (гангліоблокатори, міорелаксанти, трициклічні антидепресанти, хінідин, хінін). Секрецію здійснюють транспортери органічних аніонів. Це суперсімейство натрій-незалежних транспортних поліпептидів підрозділяється на 6 сімейств і 13 підродин. У людини функціонують 36 транспортерів.
Лікарські засоби можуть конкурувати між собою і з метаболітами організму за зв'язок з білками-переносниками. Клінічні наслідки такої конкуренції істотні, якщо секреції піддається більше 80% ліків, у хворого порушені фільтрація і реабсорбція. Відомо, що фуросемід, сповільнюючи секрецію индометацина і аміноглікозидів, підсилює їх побічні ефекти. Сечогінні засоби зменшують секрецію сечової кислоти, що викликає гиперурикемию і загострення латентної подагри.
У дітей функції нирок і екскреція лікарських засобів з сечею знижені в порівнянні з показниками у дорослих людей. Так, нирковий кровообіг у новонароджених становить 5 - 6% хвилинного об'єму крові, у дорослих - 15 - 25%. Фільтрація у дітей досягає рівня дорослих лише до 2 - 2,5 міс. життя. Реабсорбція лікарських засобів в дитячому віці знижена внаслідок зменшеного кількості нефронів і незрілості систем транспорту. Секреція лікарських засобів розвивається тільки до 8 міс. життя.
У літньому віці виникає атеросклероз судин нирок, на 30% зменшується кількість функціонуючих клубочків, послаблюються фільтрація і канальцева секреція. Ці порушення уповільнюють виділення нирками багатьох лікарських засобів - кислоти ацетилсаліцилової, бутадіону, дигоксину, протиаритмічного препарату новокаинамида, антибіотиків (цефалоспорини, аміноглікозиди).
При вагітності екскреція лікарських засобів прискорюється, так як нирковий кровообіг зростає вдвічі, швидкість клубочкової фільтрації - на 70%. Спостерігається тенденція до підвищення рН первинної сечі.
Серйозною проблемою є застосування лікарських засобів у пацієнтів з нирковою недостатністю, коли змінюються багато константи елімінації. На практиці з метою корекції режиму дозування у таких хворих використовують номограми. Вони дозволяють розраховувати нирковий кліренс лікарських засобів, виходячи з кліренсу креатиніну.
Екскреція лікарських засобів значно змінюється при гемодіалізі і перитонеальному діалізі. Наприклад, період полуелімінаціі фенобарбіталу при тяжкій нирковій недостатності досягає 115ч, при гемодіалізі знижується до 8 год. Лікарські засоби з низькою молекулярною масою (до 500 Да) добре проходять через діалізну мембрану, великі молекули (гепарин, ванкоміцин) елімінуються в незначній кількості. Ефективність діалізу зменшується для жиророзчинних речовин, препаратів з великим об'ємом розподілу (дігоксин), ліків, пов'язаних з білками. Інтенсивно виводяться при діалізі саліцилати, теофілін, циметидин, пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, сульфаніламіди, триметоприм, ізоніазид.
У порожнину шлунка виділяються лікарські засоби - підстави (морфін). Екскреція в жовч відбувається через мембрани гепатоцитів шляхом фільтрації (глюкоза, іони) і активної секреції (дігоксин, ампіцилін, рифампіцин, тетрациклін, еритроміцин). Концентрація в жовчі препаратів, що піддаються секреції, в 10 - 100 разів вище, ніж в крові.
З калом виводяться речовини, що не всмоктатися в кишечнику (наприклад, сульфіди важких металів), а також виділятись з жовчю і стінкою самого кишечника. Ліпідорозчинним лікарські засоби і їх глюкуроніди після гідролізу бета-глюкуронідазу кишкових бактерій можуть брати участь в ентерогепатичній циркуляції.
З повітрям, що видихається видаляються леткі і газоподібні речовини (спирт етиловий, засоби для інгаляційного наркозу). Бронхіальні залози виводять аніони йоду, брому, камфору. Ці речовини, подразнюючи бронхи, підвищують їх секреторну функцію і викликають відхаркувальний ефект.
Екскреції слинними і потовими залозами піддаються йодиди, броміди, препарати заліза, барбітурати, саліцилати, сульфаніламіди, деякі антибіотики. Можливо подразнення шкіри (при хронічному отруєнні бромидами з'являється вугреподібні висип - бромодерма). Виділення заліза потовими залозами пропорційно інтенсивності потовиділення і може ставати причиною гипохромной анемії.
Слізними залозами виводяться антибіотики і сульфаніламіди, що знаходить практичне використання в офтальмології.
При грудному вигодовуванні необхідно враховувати виділення лікарських засобів молочними залозами. Епітелій молочних залоз відокремлює кров від молока (рН = 6,5 - 7), тому більш проникний для ліків основного характеру, які можуть накопичуватися в молоці. Так, співвідношення концентрацій молоко / плазма для антибіотика - основи еритроміцину дорівнює 7, для антибіотика - кислоти бензилпеніциліну - 0,2. Проникнення лікарських засобів в молоко залежить також від їх концентрації в крові і ступеня зв'язування з білками. Основний тип транспорту через епітелій молочних залоз - проста дифузія, іноді ліки піддаються активному транспорту в молоко специфічними білками. У молоці, що представляє собою жирову емульсію, ліпідорозчинним препарати (барбітурати) концентруються в жировій фракції.
Прийом багатьох лікарських засобів (солі літію, левоміцетин, ізоніазид, цитостатики, діагностичні радіоактивні препарати) протипоказаний при годуванні грудним молоком через небезпеку токсичної дії на новонароджених. Навіть малі концентрації ліків в молоці можуть викликати алергічні реакції у дітей.