Деякі нові підходи до системної терапії метипредом хворих на ревматоїдний артрит

Ключові слова: ревматоїдний артрит, пульс-терапія, метіпред

Ревматоїдний артрит (РА) є одним з найпоширеніших хронічних запальних захворювань суглобів, частота якого в популяції становить від 0.3 до 1.5% [1]. Постійні болі, прогресування деструкції суглобів і порушення функції призводять до погіршення якості життя та ранньої інвалідизації. У ряді випадків розвивається злоякісний варіант перебігу захворювання з швидким і множинним ураженням суглобів, розвитком резистентності до проведеної терапії і важкими порушеннями функцій внутрішніх органів.

Системні прояви РА і множинне ураження суглобів зумовлюють використання всього арсеналу протиревматичних препаратів і методів терапії. Головними механізмами розвитку РА є запалення і імунні порушення [17], в зв'язку з чим традиційним підходом до терапії РА є поєднання протизапальних препаратів (нестероїдні протизапальні препарати і глюкокортикоїди) і базисних або імуномодулюючих, імуносупресивних агентів (солі золота, сульфасалазин, D-пеніциламін, амінохінолінові препарати, цитостатики). Але навіть найсучасніші терапевтичні програми, включно із застосуванням антіцітокіновую антитіл і комбінованої терапії, ефективні не більше ніж у 50-70% пацієнтів [20].

Особливе місце в лікуванні РА займає глюкокортикостероїдна терапія. Глюкокортикостероїди (ГКС) є найпотужнішими з існуючих протизапальних препаратів, які діють на розвиток і гомеостаз імунної системи [12]. ГКС потенційно мають здатність впливати на більшість механізмів розвитку, що лежать в основі РА [15, 16], так як запобігають або пригнічують запалення і імунологічно опосередковані процеси шляхом пригнічення надходження лейкоцитів в зону запалення, зміни функціональної активності лейкоцитів, ендотеліальних клітин і фібробластів, пригнічення синтезу і кінцевих ефектів гуморальних медіаторів запалення [5]. Стандартним препаратом з групи синтетичних ГКС є преднізолон, який більшою мірою дозволяє досягти максимального лікувального ефекту при мінімальних дозах. Після відкриття метилпреднизолона більш широко в ревматологической практиці почали застосовувати цей ГКС [13]. На відміну від преднізолону, метилпреднізолон (метипред) містить CH3-групу, завдяки якій значно збільшується тривалість дії препарату і його протизапальний ефект (на 20% більше в порівнянні з преднізолоном). При цьому його мінералокортикоїдної активність (реабсорбція іонів натрію і води, виведення іонів калію) знижується до мінімуму. Як препарат з середньою тривалістю дії метіпред не пригнічує кору надниркових залоз і не дає їй відпочинку. а діє постійно і рівно. Метипред називають стероїдів, рідко викликає побічні ефекти. Особливо щадним він є для органів шлунково-кишкового тракту і нервової системи, що не характерно для інших ГКС. Діабетогенний ефект метипреда становить 1/3 - 1/4 відповідного ефекту преднізолону. У зв'язку з цим метіпред є препаратом першого ряду для альтернирующей і тривалої безперервної терапії хворих з ревматичними захворюваннями в поєднанні з нестабільною психікою, надмірною масою тіла, схильністю до шлунково-кишкових захворювань [2].

Метилпреднізолон в меншій мірі володіє катаболическими ефектами при тривалому прийомі (у меншій мірі викликає атрофію шкіри і м'язів, остеопороз кісток і хребта). Порівняльна характеристика побічних дій різних ГКС приведена в табл. 1 [4].

Одним з переваг метипреда є також та обставина, що він може бути рекомендований пацієнтам, у яких на тлі тривалої терапії преднізолоном розвивається рефрактерність до препарату [3].

Завдяки властивій метилпреднізолону мінімальної мінералокортикоїдної активності, а також його фармакокінетики, препаратом вибору для проведення пульс-терапії є саме метилпреднизолон. В останні роки велика увага приділяється інтенсивним методам лікування РА [8]. Адже хворим РА з високою клініко-лабораторної активністю при швидкому прогресуванні ерозивних змін і резистентності до проведеного базисного лікування потрібне швидке придушення запального процесу. В особливу важко розв'язні проблему виділяється попередження насильства залежність, непереносимість базисних препаратів і наявність системних проявів (підшкірні вузлики, ливедо, полінейропатія та інші прояви ревматоїдного васкуліту) [6]. Все перераховане вище є показанням для проведення пульс-терапії високими дозами метилпреднізолону у хворих РА. При проведенні пульс-терапії не формується гормонозависимость і не пригнічується функція кори надниркових залоз [10]. Перевагою пульс-терапії метилпреднізолоном є досить низька частота побічних дій, а також можливість в подальшому використовувати більш низькі дози ГКС для підтримуючої терапії. Пульс-терапія може бути надзвичайно корисною при переході з одного базисного препарату на інший, а також при першому призначенні базисного засоби. В цьому випадку клініко-лабораторне поліпшення, що спостерігається після пульс-терапії, забезпечує якийсь міст до початку дії базисного засоби (bridge-терапія) [16].

Порівняльна характеристика побічної дії ГКС

частота прояву при системному прийомі залежить від тривалості лікування, доз препаратів і вихідного імунного статусу пацієнта

З іншого боку, як показали клінічні дослідження протягом останнього десятиліття, у хворих РА цілком обгрунтовано призначення малих і помірних доз ГКС [14]. У ряді клінічних випробувань показано, що преднізолон в низьких дозах швидше пригнічує активність РА, особливо в ранній його стадії [11], достовірно знижує інтенсивність болю і зменшує ступінь функціональної недостатності суглобів [19]. Більш того, істотно знижується ступінь виявлених рентгенологічних змін і прогресування уражень суглобів у хворих, які отримували ГКС разом з базисними препаратами, в порівнянні з хворими, які отримували тільки базисне лікування [11,18,19].

Таким чином, необхідність призначення ГКС обгрунтована при наявності високих ступенів активності у хворих РА, проте і по сьогоднішній день немає універсальних, однозначно прийнятних схем призначення ГКС.

Залишається чимало питань в розробці різних тактик застосування метипреда з метою мінімізації побічних дій і прискорення отримання лікувального ефекту. Це особливо актуально для хворих РА з високим ступенем активності хвороби, при наявності системних проявів, які потребують додавання до лікування ГКС і знаходяться на початковому етапі прийому тих чи інших базисних препаратів, коли останні ще не встигли проявити свою ефективність.

Метою даного дослідження була спроба розробки схеми застосування метипреда як малої пульс-терапії для забезпечення ефекту bridge-терапії у хворих з раннім РА. Нам видається особливо актуальним подібне посилення протизапальної терапії в той період, коли базисні препарати ще не здатні проявити своє хвороба-модифікуючу дію.

Матеріали та методи. Дослідження проводилося на базі ревматологічного відділення Медичного Центру Еребуні. У дослідження були включені 32 хворих з активним достовірним РА відповідно до критеріїв Американської ревматологічний асоціації [9]. Всі включені в дослідження хворі були первинно госпіталізовані в ревматологічний стаціонар, були серопозитивні по ревматоїдного фактора і у всіх хворих діагноз був також підтверджений рентгенологічно.

Залежно від застосовуваного методу лікування, хворі були розділені на 2 групи. I групу склали 20 хворих, яким був призначений метилпреднизолон (Метипред, ORION PHARMA) внутрішньовенно крапельно через день, 2 введення по 250 мг і 2 введення по 125 мг (альтернирующая схема) з одночасним прийомом 8 мг (2 таблетки) метипреда. У II групу ввійшли 12 хворих, які отримували 4 таблетки (16 мг) метипреда без парентерального введення ГКС. Характеристика обстежених хворих I і II груп представлена в табл. 2.

Таблиця 2 . Характеристика обстежених хворих РА

число хворих
жінок
чоловіків

Ніхто з хворих до госпіталізації не отримував попереднього базисного лікування. В амбулаторних умовах вони брали різні нестероїдні протизапальні препарати, а 3 хворих в I групі і 2 в II - отримували короткі курси ГКС за призначенням поліклінічного лікаря. Всім хворим була паралельно призначена базисна терапія (Тауредон або метотрексат) та в разі потреби проводилися внутрісуглобні ін'єкції. Оцінка ефективності лікування проводилася через 2, 6 та 12 тижнів за наступними показниками:

Оцінка якості життя (EuroQol-5D) (7), максимальна оцінка якого - 10 балів;
Індекс активності РА (RADAI) (22), максимальна оцінка - 60 балів;
Суглобової індекс Річі (21), максимально можливе значення - 78 балів;

Результати та обговорення. Динаміка індексу EuroQol-5D графічно зображена на рис. 1 і 2 (відповідно для хворих I і II груп). До початку лікування у 60% хворих 1 групи індекс якості життя склав 9-10 баллa, у 40% - 6-8 баллa. Через 2 тижні відзначалося помітне поліпшення: у переважної більшості (80%) оцінка знизилася до 2-3 балів. Через 6 тижнів після початку лікування метипредом оцінка варіювала в межах 1-3 баллa, причому у половини вона склала 1 бал, у 45% - 2 бали. Через 12 тижнів ми вже відзначали деяке погіршення стану хворих, хоча у значної кількості хворих (85%) зберігалася оцінка в 1-2 бали.

Таким чином, поліпшення суб'єктивного стану ставало більш стійким і вираженим після 4 введень, знижуючись в середньому від максимальних 10 до 2 балів, які майже незмінно зберігалися до 12 тижнів.

Мал. 1.Дінаміка індексу активності оцінки якості життя (EuroQol-5D) у хворих РА I групи

У 66,67% хворих II групи до початку лікування оцінка якості життя склала 9-10 балів, а у 33,33% - 7-8 балів. Через 2 тижні на тлі прийому 4 таблеток метипреда було помітне поліпшення: переважна більшість хворих (75%) свій стан оцінили в 4-5 балів, що свідчить про менш вираженої позитивної динаміки в порівнянні з I групою. Через 6 тижнів у всіх хворих оцінка EuroQol-5D була в межах 2 - 4 балів. Через 12 тижнів як у хворих I групи, так і II відзначалася деяка тенденція до погіршення якості життя і у половини середня оцінка перебувала в межах 4-5 балів. Таким чином, у хворих II групи також очевидно поліпшення, проте тут переважна середня оцінка була ближче до 3 балів.

Мал. 2.Динаміка індексу активності оцінки якості життя (EuroQol-5D) у хворих РА II групи

На відміну від суб'єктивного поліпшення, позитивна динаміка об'єктивного статусу хворих була повільнішою, що і було зареєстровано за допомогою індексу активності РА RADAI. Порівняльна динаміка поліпшення оцінки активності РА у досліджуваних хворих представлена на рис. 3.

Мал. 3.Сравнітельная динаміка поліпшення оцінки активності РА у хворих двох груп

До початку лікування середня оцінка RADAI була 53,3 і 49,6 балів у хворих I і II груп відповідно. Через 2 тижні після початку терапії оцінка склала 20,6 і 35,2, а після 6 тижнів - 8,4 і 18,6 відповідно у хворих I і II груп. Очевидно, що у хворих I групи поліпшення наступило швидше і більш вираженими. Однак через 12 тижнів помітна тенденція до збільшення активності РА у хворих в обох групах і наближенню значень їх активності (10,6 і 14,2). Динаміка індексу Річі представлена в табл. 4.

Таблиця 4. Динаміка індексу Річі у хворих двох груп

До початку лікування індекс Річі у хворих I групи склав в середньому 34,12 і у хворих II групи - 30,08 балів. Через 2 тижні тенденція до більш швидкого і вираженого зниження превалює у хворих I групи (16,24). Через 6 тижнів ця тенденція також зберігається (7,16 у хворих I і 13,4 - II групи). Однак, як і при оцінці активності RADAI, через 12 тижнів вже відзначається зближення результатів двох груп (8,26 і 9,06 відповідно).

Під час парентерального введення метипреда у 3 з 20 хворих розвинулася тахікардія, у одного - транзиторна гіпертонія і у однієї хворої - почервоніння обличчя. В усіх випадках не було необхідності терапевтичного втручання і відмічені явища самостійно пройшли.

У хворих I групи на тлі прийому 2 таблеток метипреда нами не було зареєстровано жодного побічного ефекту ГКС. Однак на тлі прийому 4 таблеток метипреда у 3 хворих II групи розвинулося загострення виразкової хвороби, що потребувало додаткового призначення Н2-блокаторів, а одному хворому довелося перейти на ректальні свічки. Відзначалися також інші побічні явища у хворих II групи: синдром Кушинга - 8, загострення виразкової хвороби - 3 і трофічні зміни на шкірі - 3.

Висновок. Таким чином, додавання до лікування хворих РА з високим ступенем активності і наявністю системних проявів парентерального введення метипреда в сумарній дозі 750 мг за запропонованою схемою виявляє тенденцію до більш швидкого переходу захворювання в стадію ремісії, зменшенню дози перорально призначається метипреда, уникнувши при цьому, як правило , небажаних побічних дій, властивих ГКС. Отримані результати дозволяють обґрунтувати необхідність продовження дослідження на більшій кількості спостережень для підтвердження його достовірності.