Біологічна активація ліків. мутагени ліків
Під біологічної активацією лікарських засобів мають на увазі посилення їх біологічних властивостей в процесі метаболічної трансформації. Вона може бути як позитивною (збільшення відповідної фармакологічної активності), так і негативною (посилення цитотоксичної дії). Останнє явище класифікується як Адми / 7 і воно буде предметом обговорення цієї статті.
Лікарські речовини можуть викликати патологічні зміни в структурах спадкового фонду клітин (гени, хромосоми), при цьому наступають стійкі зміни в спадкової конституції (мутації). Мутації в репродуктивних клітинах (сперматозоїди, яйцеклітини) проявляються спадковим дефектом. Він може проявитися в першому ж поколінні, а при його рецесивним успадкування - в наступних поколіннях, якщо відбудеться злиття двох клітин, що володіють однаковим дефектом, що виникли під впливом хімічного мутагену.
Якщо мутації відбуваються в соматичних клітинах. вони можуть розвиватися патологічно, ставати злоякісними. Цитотоксичні протиракові засоби також мають канцерогенність. Зазвичай вони надають і тератогенну дію.
Мутагени можна умовно розділити на дві групи. прямого і непрямого дії. До перших відносяться високоактивні сполуки, такі як лактони, хлоретіленаміди, епоксиди і т. Д. Ці сполуки взаємодіють з клітинними компонентами, викликаючи трансформацію клітини не потребуючи попередньої активації в організмі.
Утворені активні метаболіти інактивуються детоксицирующими системами клітини.
У разі канцерогенних речовин їх ефект залежить від реакційної здатності кінцевого канцерогену і його стаціонарної концентрації в клітці. Вельми важливим є питання, за якими критеріями вважати метаболіт кінцевим канцерогеном. Прямі досліди на тваринах не завжди можливі через високу реакційну здатність і, отже, нестійкості метаболітів. Тому часто судять за непрямими ознаками. Найбільш часто використовується біологічний метод - наявність активного метаболіту визначається за освітою мутантних колоній бактерій Salmonella typhimurium. Це так званий метод Еймса. Крім того, мутації можуть бути визначені в культурі клітин ссавців. Біохімічні методи грунтуються на визначенні ковалентного зв'язування активного метаболіту з макромолекулами (найчастіше з ДНК).
Термін хімічно-реакційно здатні метаболіти означає різні за походженням речовини, які мають широкий інтервал періоду існування - від мілісекунд до декількох годин.
До першої групи належать улипракороткожівущіе метаболіти. Вони ніколи не покидають фермент, на якому відбувалося їх формування. У той же час такі метаболіти дуже швидко перетворюються в активному центрі ферменту в стабільне похідне, яке ковалентно зв'язується з макромолекулою, інактівіруя її. На цьому, власне, і побудовані біохімічні методичні прийоми, що дозволяють ідентифікувати такі метаболіти. Введення в систему фермент-метаболіт будь-якого нуклеофіла або пасток интермедиатов не призводять до бажаних результатів, оскільки метаболіти можуть прореагувати тільки після того як покинуть макромолекулу. Прекурсори таких метаболітів дуже часто називають «суїциднимі інгібіторами ферментів». Деякі з них з успіхом використовуються в хіміотерапії.