Антибіотико-асоційована діарея: міфи і реальність
Антибіотико-асоційована діарея: міфи і реальність
Неможливо переоцінити значення антибактеріальних препаратів, без них ми не мислимо сучасну медицину. І, звичайно, одним з найбільш частих симптомів, асоційованих з прийомом антибіотиків, є діарея.
В той же час не знайдеться двох однакових думок щодо ставлення до антибиотикоассоциированной діареї (ААД), починаючи з визначення і закінчуючи тактикою ведення пацієнтів.
визначення
На сьогоднішній день про ААД може йти мова, якщо на тлі або протягом чотирьох тижнів після прийому антибіотиків мало місце понад три епізодів неоформленого стільця більше двох днів підряд [1].
поширеність ААД
Частота появи ААД залежить від виду призначеного антибіотика і становить 2-30% [2]. Доведено, що практично всі антибіотики можуть викликати діарею, проте є найбільш «злісні» винуватці цього синдрому.
Класифікація ААД
Принципово важливо виділяти дві форми ААД, які значно відрізняються не тільки за механізмом розвитку, але і за клінічними проявами, і за прогнозом:
- Ідіопатична ААД (ІААД).
- Діарея, обумовлена мікроорганізмом C. difficile. - псевдомембранозний коліт (10-20% всіх ААД).
Отже, більш докладно зупинимося на кожному з варіантів АДД.
ідіопатична ААД
ІААД - стан, при якому не вдається виявити конкретного збудника, що викликає діарею. Як правило, це легкі форми захворювання, які не потребують специфічної терапії.
Можна виділити наступні механізми розвитку ідіопатичної діареї, різні в залежності від «винного» антибіотика:
- Посилення моторики кишечника (гіперкінетична діарея).
Так, клавулановая кислота і її метаболіти стимулюють моторику тонкої кишки.
Макроліди є стимуляторами мотілінових рецепторів, що призводить до скорочення антрального відділу шлунка і дванадцятипалої кишки, викликаючи діарею. - Підвищення осмотичного тиску (гіперосмолярна діарея):
a) за рахунок порушення метаболізму вуглеводів (зменшення кількості анаеробів на тлі антибактеріальної терапії призводить до порушення метаболізму вуглеводів і клітковини; накопичуючись в просвіті товстого кишечника, вуглеводи і клітковина сприяють секреції води та електролітів; в результаті розвивається осмотична діарея);
b) за рахунок неповного всмоктування антибіотика (цефоперазон, цефіксим). - Посилення секреції в товстій кишці через порушення декон'югації жовчних кислот (секреторна діарея). Жовчні кислоти під дією зміненої мікрофлори піддаються надмірній декон'югації і стимулюють секрецію хлоридів і води, внаслідок чого розвивається секреторна діарея.
- Токсична діарея. Так, пеніциліни можуть викликати сегментарний коліт, тетрациклін - надавати токсичну дію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.
- Зміна складу і кількості нормальної кишкової мікрофлори. Під час антибактеріальної терапії поряд з патогенними мікроорганізмами гине і нормальна кишкова флора. Це призводить до зниження колонізаційної резистентності та активного розмноження мікроорганізмів, нечутливих до вживаного антибіотика. Ризик розвитку дисбактеріозу підвищується при тривалій антибактеріальної терапії (більше 10 днів), частому прийомі антибіотиків, а також при використанні препаратів низької якості або неправильному режимі введення. Досить поширеною помилкою є спільне використання з антибактеріальними препаратами фунгіцидних засобів (ністатин, леворин), що призводить до розмноження лактозонегативних ешерихій, протея. Важливо розуміти, що якщо діарея розвивається в перші кілька днів прийому антибіотика, причиною її навряд чи можуть бути зміни мікрофлори, оскільки вони не встигнуть розвинутися.
Фактори ризику ідіопатичною ААД:
- Вік до 5 років і старше 65 років.
- Важкі соматичні захворювання в анамнезі.
- Хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту.
- Недотримання режиму прийому (занадто короткий або тривалий курс, часта зміна антибіотиків).
- Високі дози антибіотиків.
клінічна картина
Симптоми у більшості пацієнтів з'являються під час лікування (гіперкінетична або гіперосмолярна діарея), у 30% - через 1-10 днів після його припинення (приєднуються порушення мікрофлори).
Основним і часто єдиним симптомом ідіопатичної ААД є водяниста діарея, зазвичай без підвищення температури тіла і лейкоцитоз. Іноді порушення стільця супроводжується больовим абдомінальним синдромом, пов'язаним з посиленням рухової активності кишечника.
У більшості випадків діарея купірується самостійно після відміни «винного» препарату. Тому основні лікарські заходи спрямовані не стільки на лікування, скільки на профілактику діареї у пацієнтів груп ризику.
Однак в деяких випадках потрібна додаткова медикаментозна терапія. За свідченнями призначають протидіарейні препарати, адсорбенти, кошти, спрямовані на корекцію дегідратації. Вибір препарату багато в чому буде залежати від передбачуваного механізму діареї.
- При гіперкінетичному і гіперосмолярному типі допустимо застосування таких протидіарейних препаратів, як лоперапід. Однак призначати його слід з великою обережністю і абсолютною впевненістю у відсутності інфекційного механізму діареї. В іншому випадку є ризик розвитку такого грізного ускладнення, як токсичний мегаколон.
- Якщо провідним механізмом діареї є зміна мікрофлори, доцільно застосування таких груп препаратів, як пре- і пробіотики. Є відомості про ефективне лікування ААД великими дозами пробіотиків, до складу яких входять представники нормальної кишкової мікрофлори [4, 5]. У зв'язку з тим, що кількість мікробів, що забезпечують лікувальний ефект, на кілька порядків перевищує дози звичайних бактеріальних препаратів, обговорюється питання про доставку пробіотиків за допомогою клізм, через назодуоденальний зонд або колоноскоп.
Одним з перспективних напрямків в терапії ААД є застосування препарату прибутків, що містять лікувальні дріжджі Saccharomyces boulardii. які не руйнуються під впливом кислого середовища шлунка і володіють генетично обумовленою стійкістю до антибіотиків. Це дозволяє призначати такі препарати одночасно з антибактеріальною терапією не тільки для лікування, але і, що особливо важливо, для профілактики дисбактеріозу та діареї.
Основні заходи профілактики ААД
З огляду на досить високу поширеність ААД, актуальним завданням є розробка ефективних заходів її профілактики:
- Раціональне застосування антибіотиків.
- Застосування пробіотиків з доведеною ефективністю в адекватних дозах з першого дня антибіотикотерапії, особливо у хворих груп ризику. Перевагу слід віддавати препаратам, які містять S. boulardiі. так як вони можуть призначатися одночасно з антибіотиками. Ефективність застосування лікувальних дріжджів S. boulardiі доведена в численних дослідженнях. Було показано, що призначення S. boulardiі з першого дня антибактеріальної терапії знижує ймовірність розвитку ААД в два рази [6].
Псевдомембранозний коліт (ПМК)
C. difficile входять до складу нормальної мікрофлори кишечника у 2-3% дорослого населення і зазвичай не виявляють патогенних властивостей. Однак при антибіотикотерапії створюються сприятливі умови для переходу їх в токсінобразующіе форми. Так як C. difficile резистентні до більшості антибіотиків, вони активно розмножуються в кишечнику, утворюючи цитотоксини і ентеротоксини, які вражають слизову оболонку кишки і зумовлюють розвиток секреторною діареї.
поширеність ПМК
Більше 30% випадків ААД доводиться на частку інфікування C. difficile.
Частота носійства даного мікроорганізму різко зростає у госпіталізованих хворих. Так, через 1-2 тижні після госпіталізації висеваемость C. difficile реєструється у 13% хворих, через 4 тижні і більше - у 50%. В середньому 20-30% пацієнтів стають носіями C. difficile в період госпіталізації, а у 1/3 з них розвивається ААД.
АБ є ко-фактором розвитку ПМК в 60-85% випадків, а иммуносупрессивная і хіміотерапія - в 36%.
Фактори ризику розвитку ПМК
Фактори ризику дещо відрізняються від таких при ідіопатичною ААД.
Доведено роль прямують з них:
- застосування антибіотиків більше трьох діб;
- госпіталізація;
- перебування в одній палаті з хворим ПМК;
- ПМК в анамнезі.
Незважаючи на те, що ПМК може бути спровокований практично будь-якими антибіотиками, частіше за все він розвивається на тлі прийому цефалоспоринів III покоління, кліндаміцину, ампіциліну, амоксициліну з клавулановою кислотою, фторхінолонів. Макроліди і рифампіцин досить рідко виступають в ролі ко-факторів у розвитку ПМК [7].
Слід пам'ятати, що на відміну від ідіопатичної ААД ризик розвитку ПМК не залежить ні від дози антибіотика, ні від кратності, ні від способу введення препарату. Описані випадки розвитку ПМК після одноразового введення антибіотика.
патогенез ПМК
Незважаючи на те, що ПМК найчастіше розвивається після лікування антибіотиками, проте, взаємодія між захисними факторами організму, зовнішнім середовищем і C. difficile залишається мало вивченим, в силу чого багато сторін патогенезу до цих пір не ясні.
Можна уявити патогенез ПМК наступним чином: в результаті антибактеріальної терапії змінюється склад кишкової мікрофлори, що призводить до зниження колонізаційної резистентності та активного розмноження стійких токсигенних штамів C. difficile. Провідними факторами патогенності C. difficile є два токсину: токсин А і токсин В, які ушкоджують епітеліоцити, що призводить до виражених запальних змін слизової оболонки кишечника, зниження бар'єрної функції і активації секреції рідини в просвіт кишечника. Цікаво, що деякі антибіотики, особливо клиндамицин, лінкоміцин, ампіцилін, можуть самі стимулювати продукцію токсинів А і В без приросту загальної популяції мікроорганізму.
Виявляються в товстій кишці морфологічні зміни слизової обумовлені дією тільки токсинів, оскільки самі C. difficile не володіють інвазивними властивостями і, як правило, в підслизовий шар не проникають. Протяжність і глибина морфологічних змін, що виявляються в товстій кишці, обумовлюють тяжкість перебігу інфекційного процесу.
Патоморфологічні зміни при ПМК виявляються переважно в товстій кишці і характеризуються дифузійної гіперемією, а також набряком слизової кишечнику з потовщенням стінки кишки і утворенням характерних фібринозних нальотів у вигляді бляшок жовтувато-білого кольору (псевдомембран).
клініка ПМК
Спектр клінічних проявів варіює від безсимптомного носійства до легкої діареї і важкого ПМК [8].
- Рясна водяниста діарея. Частота дефекацій на добу досягає п'яти і більше разів, доходячи іноді до 20-30. Діарея носить завзятий характер і може зберігатися до 8-10 тижнів. Часто стілець містить домішка слизу, іноді крові.
- Переймоподібні болі в животі, що стихають після акту дефекації. Найчастіше біль не має чіткої локалізації і визначається по ходу кишечника.
- Фебрильна або навіть гектическая лихоманка, 38-40 ° С.
- Виражений лейкоцитоз, що досягає 15х109 / л, а в ряді випадків виявляються навіть лейкемоїдні реакції, при яких кількість лейкоцитів може досягати 40х109 / л. Рідко у хворих розвиваєтьсялейкопенія, яка є предиктором фульминантного течії.
ускладнення ПМК
З огляду на тривалий і наполегливий характер діареї, у хворих з ПМК вірогідний розвиток таких ускладнень, як:
- електролітні порушення;
- дегідратація;
- артеріальна гіпотензія;
- токсичний мегаколон;
- перфорація товстої кишки;
- кишкова кровотеча;
- перитоніт;
- сепсис;
- реактивний поліартрит;
- ексудативна ентеропатія з втратою білка, що призводить до розвитку гіпоальбумінемії, набряків аж до анасарка.
Без лікування летальність досягає 15-30%. Описані випадки фульминантного течії ПМК, з розвитком некоррігіруемой зневоднення і летальним результатом протягом декількох годин.
лікування ПМК
При встановленні діагнозу ПМК лікування починають негайно.
Проведена хворим ПМК терапія переслідує три основні цілі:
- Купірування гострого запального процесу в кишечнику.
- Санування кишечника від спор C. difficile.
- Профілактика і лікування ускладнень ПМК.
Основними принципами ведення пацієнтів з ПМК є:
- ізоляція хворого;
- скасування «винного» антибіотика;
- антибактеріальна терапія;
- ентеросорбція токсинів і бактеріальних тіл;
- відновлення водно-електролітного балансу;
- відновлення нормального біоценозу кишечника;
- профілактика рецидивів захворювання.
1. З огляду на високу резистентність C. difficile до антибактеріальних препаратів, вибір антибіотиків не великий. Основними препаратами для лікування ПМК є метронідазол і ванкоміцин, які можна порівняти з клінічної ефективності.
- Метронідазол призначають по 500 мг 3 рази на добу протягом 10-14 днів.
- Ванкоміцин практично не всмоктується в кишечнику, що дозволяє створити його високу концентрацію при пероральному прийомі. Призначають ванкоміцин в дозі 125-500 мг 4 рази на добу протягом 7-10 днів.
2. З метою видалення клострідіальном токсинів і мікробних тіл з просвіту кишечника рекомендується призначення ентеросорбентів та препаратів, що знижують адгезію мікроорганізмів на колоноцитами. Важливо пам'ятати, що призначення антидиарейні коштів іспазмолітиків строго протипоказано через небезпеку розвитку грізного ускладнення - токсичної мегаколон.
3. З метою відновлення нормального біоценозу застосовують:
- препарати мікроорганізмів або непатогенних грибів «еубіотиків», що проходять транзитом по шлунково-кишковому тракту і при цьому ліквідують метаболічні ніші для ентеропатогенних мікроорганізмів (S. boulardiі);
- препарати мікроорганізмів, що відносяться до «пробіотиків», нормальних мешканцям кишки, що створює сприятливі умови для відновлення резидентної мікрофлори (деякі штами Lactobacillus, Bifidobacteria). Зазначені препарати призначаються в максимальних дозуваннях протягом перших 3-5 днів. Потім триває тривала, в окремих випадках до трьох місяців, підтримуюча терапія.
Однак жодна з схем етіотропної терапії не гарантує повної санації кишечника від спор C. difficile. У 20% хворих ПМК має місце рецидивуючий перебіг, у 2-5% відзначаються множинні рецидиви.
До факторів ризику розвитку рецидивуючого перебігу ПМК В. А. Малов відносить [7]:
- наявність в анамнезі попередніх епізодів діарей, обумовлених C. difficile;
- захворювання, обусловленние1 або 2 типом штаму C. difficile;
- тривалі курси антибіотикотерапії в анамнезі;
- жіноча стать.
4. Надзвичайно важливим є пошук препаратів, що запобігають рецидиви захворювання. Повна санація кишечника від суперечка С. difficile може бути досягнута лише призначенням препаратів біологічної дії, серед яких тільки лікувальні дріжджі Saccharomyces boulardiі довели безсумнівний ефект в лікуванні ААД.
Принципово S. boulardii відрізняються генетично детермінованої стійкістю до дії антибіотиків. При цьому лікувальні дріжджі НЕ колонізують кишку і повністю виводяться з організму через 2-5 днів після припинення їх прийому.
Механізм дії S. boulardii реалізується через вплив на кілька ланок патогенезу C. difficile -ассоціірованного коліту:
- пряму антимікробну дію відносно широкого спектра збудників і умовно-патогенних мікроорганізмів;
- антитоксичну дію обумовлено їх здатністю нейтралізувати теротоксіни А і В C. difficile шляхом вироблення серінових протеаз, які руйнують їх і одночасно блокують рецептори на війчастому епітелії кишечника, до яких вони фіксуються;
- антісекреторний ефект пов'язаний з продукцією білка, здатного пригнічувати синтез циклічного АМФ, що веде до зниження секреції води та електролітів в просвіт кишечника і зменшення діареї;
- поліпшення місцевої імунного захисту здійснюється за рахунок збільшення продукції IgA та мукозної слизу [13];
- S. boulardii чинять трофічна дія на ентероцита шляхом вивільнення поліамінів сперміну і спермидина;
- S. boulardii збільшують активність кишкових протеаз, збільшуючи продукцію коротко жирних кислот і покращуючи пристінкових травлення [15];
- S. boulardii знижують активність запального процесу в кишкової стінки за рахунок придушення продукції протизапальних агентів [16].
Таким чином, S. boulardii є важливим компонентом етіотропної терапії ПМК, необхідним для запобігання рецидивам захворювання. Також вони можуть успішно застосовуватися для профілактики ідіопатичною ААД і в якості монотерапії для її корекції.