Вчені виявили більше тисячі генів, пов'язаних з процесом старіння. Вплив на них дозволяє продовжувати життя. Поки у лабораторних тварин
З тих пір дослідження тривали, до нематод додалися інші модельні тварини: плодові мушки дрозофіли (улюблений і добре вивчений генетиками об'єкт) і миші. Завдяки використанню методів трансгенеза, всі вони теж стали активно використовуватися в дослідженнях генетики старіння. Якщо в експерименті Синтії Кеньон мала місце мутація, вимикає активність продукту певного гена, то трансгенезу дозволяє досліджувати, як, навпаки, активація додаткових копій певних генів здатна впливати на тривалість життя і швидкість старіння.
І тут найзручнішою модельної системою виявилися якраз плодові мушки дрозофіли, оскільки тривалість їх життя дуже невелика.
Вас також може зацікавити
Експерименти з ними дозволили відкрити десятки генів тривалості життя.
Виявилося, що гени, асоційовані зі старінням, в більшості своїй пов'язані з регуляцією метаболізму і реагуванням клітини на недолік нутрієнтів. Нутрієнти - це поживні речовини, наприклад амінокислоти, які потрібні для побудови клітинних білків, що забезпечують нашу життєдіяльність. Гени, пов'язані з детекцією нутрієнтів, кодують, перш за все, різні кінази (різновид ферментів. -Forbes), які активізують процеси клітинного росту і ділення, але при цьому з-за інтенсифікації метаболізму зростає число помилок, клітина швидше старіє, і організм в цілому - теж. Тому мутації в генах, що беруть участь в регуляції метаболізму і прискорюють його, призводять до уповільнення старіння і збільшення тривалості життя.
Як відомого прикладу можна навести киназу mTOR. Вона знаходиться в центрі метаболічних шляхів, які у відповідь на наявність амінокислот в клітці запускають процеси синтезу білка, і в кінцевому підсумку - зростання і ділення клітин. Але при цьому дана киназа вимикає за непотрібністю механізми очищення клітини від внутрішньоклітинного сміття. Аутофагія - це явище, коли клітина сама себе починає перетравлювати, знищуючи насамперед пошкоджені мітохондрії і агрегати білків. Тим самим сповільнюється старіння. А коли поживних речовин у клітини досить, їй енерговитратний процес самопереваріванія включати не потрібно. Тому процес старіння прискорюється.
Вимкнення кінази mTOR за допомогою мутації або фармакологічного пригнічення (уповільнення) призводить до активації аутофагії і уповільненню старіння. Інгібуючий ефект означає придушення функцій певного гена або кодованого даним геном білка. Ми можемо виключати активність продукту даного гена фармакологічно, коли речовина зв'язується з якимось ферментом, блокує його активність або різко зменшує її. І якщо цей продукт гена був задіяний в процесі старіння, то ми отримуємо уповільнення старіння.
Гени, які можна віднести до генам довголіття, навпаки, беруть участь в репаративних (відбудовних) процесах в клітці, наприклад гени білків теплового шоку. Коли клітина піддається стресу, білки в ній збиваються в агрегати, що не дозволяє їм виконувати якусь функцію. В результаті сповільнюється життєдіяльність клітини (для клітини це погано і призводить до прискореного старіння), і активуються білки теплового шоку, які розтягують ці агрегати або відправляють їх на утилізацію (аутофагія).
Якщо трансгенезу раніше активно використовувався на простих модельних тварин, таких як дрозофіла, нематода, то в даний час все частіше проводяться дорожчі і тривалі дослідження, коли трансгенезу здійснюють на мишах. Миші - це вже ссавці, еволюційно вони близькі до людей, тому такі дослідження особливо цінні. Ось тільки експерименти з мишами тривають цілі роки. Зате результати таких досліджень, по суті, є доклиническими випробуваннями, результати яких можна намагатися застосовувати в медичній практиці.
Якщо ми знаємо ген-мішень, ми можемо намагатися регулювати його активність при нормальному старінні, в тому числі і в людському організмі.
Це може бути або фармакологічна регуляція, коли підбираються речовини, інгібуючі функцію продукту, припустимо, старіння-асоційованого гена або, навпаки, вимикають інгібітор гена довголіття. Це фармакологічний шлях, який веде в кінцевому підсумку до створення геропротекторов - фармакологічних препаратів, що уповільнюють старіння.
Однак на підході вже і генна терапія, коли ми зможемо управляти функцією гена в організмі людини, вносячи, наприклад, додаткову копію і активізуючи її в якийсь тканини-мішені. За допомогою генно-терапевтичного підходу ми зможемо сповільнювати процеси старіння судин, щоб побороти атеросклероз, уповільнити серцеву недостатність, боротися з хворобою Альцгеймера або Паркінсона. Саме серцево-судинні, метаболічні та нейродегенеративні вікові хвороби є основними причинами смертності на сьогоднішній день.
Генетика старіння і тривалості життя за останні пару десятків років дозволила виявити більше тисячі генів-мішеней, асоційованих зі старінням і довголіттям. І ряд цих генів-мішеней кодують білки, для яких відомі фармакологічні регулятори. Наприклад, вже згадувана киназа mTOR має в якості інгібітора речовина, яке називається рапаміцин. І було показано, що додавання рапаміцину здатне приводити до збільшення тривалості життя у мишей до 25%. Крім того, експерименти Синтії Кеньон свого часу показали, що мутації в гені кінази P3K можуть призводити до збільшення тривалості життя вдвічі. А наші експерименти вже на дрозофілі виявили, що фармакологічні інгібітори кінази P3K призводять до 20% -ному збільшенню тривалості життя. Це, звичайно, не збільшення в рази, але, тим не менше, наші фармакологічні ефекти відтворюють генетичний підхід, що вселяє надію на їх застосування в майбутніх ліках.
Інгібітори циклооксигенази (ферментів, які беруть участь в процесах запалення), такі як аспірин, ібупрофен - теж є, мабуть, потенційними геропротектори і, сповільнюючи процес старіння, збільшують тривалість життя в модельних експериментах. Геропротекторні ефект ібупрофену був виявлений міжнародною командою дослідників з Вашингтонського університету, Інституту старіння Бака і нашою групою одночасно на трьох модельних організмах, що вселяє надію на універсальність цього ефекту і його застосування в медицині. Спектр таких препаратів зараз істотно розширюється.
На жаль, фармакологічно не всі мішені є доступними, не всі регулюються якимись речовинами, але тут може допомогти генна терапія. Уже є два дослідження на мишах, коли за допомогою генної терапії тривалість їх життя збільшувалася на 22%. І ще один експеримент показав, що введення гена теломерази (додаткової копії гена ферменту, добудовувати кінці хромосом) теж дуже істотно подовжує життя мишам. Тобто ті мішені, які фармакологічно недоступні, ми в перспективі зможемо регулювати вже за допомогою генної терапії.
