Вибір протиепілептичного препарату: ефективність і когнітивний профіль
Успішне застосування з другої половини XIX ст. в практиці лікування епілепсії бромидов, а потім з 1912 р - фенобарбіталу сформувало у лікарів уявлення про зв'язок противосудорожного і седативного ефектів. Однак введення в лікувальну практику в 1938 р фенітоїну показало, що виражений седативний ефект не є обов'язковим властивістю протиепілептичного препарату. До 60-70 рр. XX ст. не була вирішена і інша проблема протиепілептичної терапії - лікарські взаємодії. Барбітурати, фенітоїн, карбамазепін підсилюють метаболізм супутніх препаратів за рахунок індукції ферментів системи цитохром P450, вальпроат пригнічує метаболізм ряду препаратів. Препарати II покоління вже характеризуються мінімальними лікарськими взаємодіями і в цілому кращою в порівнянні з традиційними препаратами переносимість при близькому ефективності. Призначення протиепілептичного препарату зі сприятливим когнітивним профілем при інших рівних умовах позитивно позначається на якості життя пацієнта.
Одним з нових, зареєстрованих в РФ протиепілептичних препаратів. які найкраще відповідають вимогам, що пред'являються до препаратів II покоління, є леветірацетам (Кеппра, ЮСБ СА, Бельгія).
Леветірацетам, як і пірацетам, являє собою похідне піролідину (S-енантіомер? -етил-2-оксо-1-піроллідін-ацетамид). Препарат має унікальний механізм дії, відмінним від механізму дії будь-якого іншого протиепілептичного препарату, він зв'язується з протеїном синаптичних бульбашок SV2A і модифікує його дію.
Леветірацетам володіє лінійною фармакокінетикою. Препарат зв'язується з білками плазми менше ніж на 10%, не стимулює і не пригнічує печінкові ферменти, що забезпечує мінімальний ризик лікарських взаємодій з іншими препаратами. Це було підтверджено в дослідженнях.
Як і більшість нових протиепілептичних засобів. препарат Кеппра випробовувався в режимі додаткової терапії при кріптогенних і симптоматичних парціальних епілепсія (КСПЕ) у дорослих хворих (у пацієнтів 16 років і старше). У такій якості леветірацетам на момент написання цієї статті зареєстрований в РФ. Доступні лікарські форми - таблетки по 250, 500, 1000 мг. У США препарат дозволений для застосування при фокальних епілепсія у дітей з 4-річного віку, випускається розчин для орального застосування 100 мг в мл, зручний в педіатричній практиці. Зниження дозволеного віку і поява дитячої форми препарату (розчину для орального застосування) очікується і в РФ.
Дозування і спосіб застосування
Леветірацетам при кріптогенних і симптоматичних фокальних епілепсія
Одним з масштабних досліджень ефективності леветірацетама як додаткової терапії було дослідження KEEPER ™. Крізь відчинене мультицентровое дослідження були включені 1030 пацієнтів у віці 16 років і старше з КСПЕ, резистентних до попередньої терапії. Препарат призначався в дозі 500 мг 2 рази на добу, потім в кінці другої і четвертої тижні доза збільшувалася на 500 мг. Максимальна доза склала 1500 мг 2 рази на добу. Потім доза залишалася незмінною протягом 12 тижнів. Зниження частоти нападів на 50% було досягнуто у 57,9% пацієнтів, на 75% - у 40,1%. У 20% пацієнтів напади припинилися. Найбільш частими побічними діями були сонливість, астенія, головний біль, які оцінювалися як помірні або середні. Результати дослідження KEEPER ™ підтверджують результати проведених раніше подвійних сліпих досліджень ефективності і переносимості леветірацетама.
Леветірацетам при ідіопатичних генералізованих епілепсії
Антіміоклоніческое дію леветірацетама
Для лікування миоклонических нападів традиційно застосовуються препарати вальпроєвої кислоти і клоназепам. При прогресуючих миоклонус-епілепсія, зокрема хвороби Унверріхта-Лундборга, додатково для корекції утрудняє повсякденне рухову активність міоклонусу дії використовуються високі дози пірацетаму (ноотропіл, ЮСБ, Бельгія). Ефективна доза препарату у дорослих становить від 9 до 30 г на добу. Структурна подібність леветірацетама і пірацетаму дозволяє розраховувати на наявність антіміоклоніческого ефекту у останнього. Magaudda A. et al. призначили леветірацетам 13 пацієнтам (14-42 років) з хворобою Унверріхта-Лундборга. Значне поліпшення було досягнуто у 8 пацієнтів, у 1 препарат був відмінений через побічних дій і неефективності. У частини пацієнтів повністю замінити пірацетам на леветірацетам не вдалося. Рекомендовано ранній початок терапії та використання поєднання леветірацетама і пірацетаму. Подібна схема дозволяє знизити необхідну дозу пірацетаму.
Леветірацетам офіційно зареєстрований FDA (США) як препарат для лікування миоклонических нападів при юнацької міоклонічні епілепсії у дорослих та підлітків 12 років і старше.
Леветірацетам при епілептичних енцефалопатії
У запропонованій «діагностичної схемою для людей з епілептичними нападами та епілепсію» вводиться новий термін «епілептичні енцефалопатії» - стану, при яких порушення функцій мозку викликані епілептиформної активністю самої по собі. До групи епілептичних енцефалопатій запропоновано включити ряд педіатричних епілептичних синдромів, таких як синдроми Веста, Леннокса-Гасто, Ландау-Клеффнера і деякі інші.
Леветірацетам представляється перспективним препаратом для лікування епілептичних енцефалопатій через сприятливий когнітивного профілю та можливості швидкого нарощування дози. В даний час в літературі є окремі повідомлення про успішне застосування Кеппра при епілептичних енцефалопатії. Так Lawlor K.M. et al. описали 11-місячну дитину з 5-місячної історією епілепсії і 3-місячної історією інфантильних спазмів, резистентних до клобазаму. Леветірацетам привів до клінічної ремісії і зникнення епілептичної активності на ЕЕГ. Kossoff E.H. et al. повідомили про успішне купірування нападів і відновленні мовлення у дівчинки 5 років з синдромом Ландау-Клеффнера на тлі монотерапії Кеппра в дозі 60 мг / кг / сут. Однак роль леветірацетама в лікуванні потенційно курабельних епілептичних енцефалопатій, таких як синдром Веста або захворювання, що поєднуються з електричним епілептичним статусом нічного сну, потребує уточнення, і препарат може бути призначений тільки при безуспішності традиційної терапії (гормони, вальпроати, бензодіазепіни, вигабатрин, Сульт) .
Синдром Леннокса-Гасто протікає як хронічна резистентна епілепсія з декількома типами нападів і когнітивними порушеннями.
Леветірацетам і когнітивні функції
Аггравация нападів - явище почастішання і / або обважнення епілептичних нападів в результаті призначення нового для хворого протиепілептичного препарату. Почастішання нападів при правильному, відповідному формі епілепсії призначення препарату називається парадоксальною реакцією. Згідно Elger C.E. et al. ризик розвитку аггравации існує при призначенні будь-якого протиепілептичного препарату, варіюючи в межах 2-3% при призначенні клоназепама і вальпроату і зростаючи до 10% при призначенні топірамату. При призначенні леветірацетама дітям з рефрактерною епілепсією також слід враховувати ризик парадоксальної реакції. У дослідженні Nakken K.O. Eriksson A.S. Lossius R. призначення леветірацетама 44 дітям з рефрактерною епілепсією призвело до збільшення частоти нападів більш ніж на 25% у 19 дітей (44%). Ризик аггравации необхідно враховувати при призначенні Кеппра пацієнтам з резистентними до попередньої терапії нападами.
Леветірацетам: утримання на препараті
Рівень утримання на препараті (Retention rate) визначається як% пацієнтів, які продовжують лікування досліджуваним препаратом через певний проміжок часу, зазвичай через 6 або 12 місяців від початку дослідження, і є інтегрованим показником, що відображає як його переносимість, так і можливість розвитку толерантності до нього.
У британському дослідженні Simister R.J. et. al. порівнювалися рівні утримання на декількох нових протиепілептичних препаратах у дорослих пацієнтів з хронічною епілепсією і затримкою розумового розвитку. Через 2 роки після початку лікування рівень утримання склав 85% для окскарбазепіну, 57% для ламотриджину, 56% для леветірацетама і 45% для топирамата. Для тіагабін і габапентина рівень утримання склав 24 і 15% відповідно. Найбільша частота побічних дій зареєстрована при застосуванні топірамату (60%), найменша - леветірацетама (16%).
Chung S. et al. вивчені показники утримання на 5 нових протиепілептичних препаратах. леветірацетама, ламотриджин, окскарбамазепіне, топірамат і зонізамід. Рівень утримання оцінювався на 4, 12, 24, 52 і 104-ому тижні. Всього в дослідженні проаналізовано 828 призначень. Рівень утримання був найбільш високим для ламотриджину (74,1%), за ним слідували зонізамід (60,2%), окскарбазепін (58,8%), леветірацетам (53,6%), і топірамат (44,2%). Скасування препаратів найчастіше була пов'язана з неефективністю (29,5%) і седативними побічними ефектами (20,5%). Як правило, препарат скасовувався в перші 6 міс. терапії. Деякі причини скасування були специфічні для конкретних протиепілептичних препаратів: порушення поведінки і збудливість при застосуванні леветірацетама, висип, пов'язана з прийомом карбамазепіну і ламотриджину. Застосування окскарбазепіну викликало гипонатриемию, а топирамата і зонізамід - утворення каменів в нирках.
Таким чином, леветірацетам є протиепілептичною препаратом широкого спектру дії, чия ефективність доведена при застосуванні як у дорослих, так і у дітей при різних формах епілепсії і типах нападів. Препарат характеризується доброю переносимістю і сприятливим когнітивним профілем. Відзначається поліпшення когнітивних функцій як у пацієнтів з нормальним інтелектом, так і в групі епілептичних енцефалопатій. До переваг препарату відносяться: можливість почати лікування з терапевтичної дози в перший же день, відсутність взаємодії з іншими препаратами, висока ефективність, швидку відповідь на терапію і високий рівень утримання на препараті.