- Попередження: під час проходження гри сюжетних ліній може бути одночасно дві, тому описаний нижче сюжет може не збігатися з розвитком подій у деяких гравців
Передісторія
Люта епідемія була зупинена, місто врятований. Хаос закінчився після вибуху біля узбережжя. Але через 14 місяців «вірус Мерсера», як його охрестила корпорація «Гентек», знову спалахує в місті. «Чорний дозор» (Black Watch) «залізним кулаком» починає наводити порядок в Нью-Йорку, але вірусна спалах вже за 72 години розповзається по всьому місту. І вже колишній Нью-Йорк, а тепер Нью-Йорк Зеро, розділений на три зони - «Червона» (обитель Мерсера), «Жовта» (обитель вижили) і «Зелена» (стійло «Дозору» і «Гентек»).
Події в грі
піддослідний
Джеймс приходить в себе в лабораторії Брукліна, в «Жовтої Зоні», де над ним проводить досліди доктор Кеніг. Він вважає Хеллера безцінним зразком, так як той заражений і при цьому залишається живою людиною. Однак настрій доктора псують полковник «Чорного дозору» Дуглас Рукс і його перший помічник лейтенант Клінт Райлі. Вони кажуть доктору, що в разі провалу експериментів, Хеллер буде спалений. Для початку доктор нацьковує на Джеймса рядових заражених, з якими головний герой легко справляється завдяки новим можливостям. Усвідомивши загрозу від Хеллера, Рукс спалює його, а потім посилає двох солдатів перевірити, убитий чи Хеллер кажучи, що «другого Мерсера не вистачало». Той раптово оживає і поглинає обох, відновлюючи тим самим своє здоров'я, але його спробували спалити знову, після чого Хеллер знову відновлює своє здоров'я. У полковника відмовляє обладнання. Хеллер кидком хірургічного столу, на якому він прийшов до тями, розбиває захисне скло і збігає. На вулиці він зустрічає Мерсера. Той пояснює йому, що не винен у поширенні вірусу і смерті сім'ї Джеймса. Доводить він це, показавши Хеллер спогади одного з солдатів «Чорного дозору» Марка Саймона. Також він просить допомогти йому в знищенні «Дозору», «Гентек», знайшовши ДНК якогось монстра. Хеллер, все ж, не вірить Алексу і вирішує обміркувати все, як слід. Гравця знайомлять з деякими особливостями ігрового процесу, потім Джеймс оглядається в Жовтої Зоні. Хеллер бачить церкву і йде туди до батька Гуерра. який виявляється вельми обізнаним у справах «Дозору» і «Гентек». Він посилає протагоніста знайти командирів, щоб отримати зачіпку, відправну точку в помсти Джеймса. Гуерра боїться «Дозору», героєві належить поміняти його уявлення про нього. Поглинувши командирів, Джеймс виходить на РУКСО, проте знайти його поки не може. Щоб переконати Гуерра приєднатися до нього, Джеймс відправляється в парк, де показується вся суть «Жовтої Зони»: солдати «Чорного дозору» проводять експерименти: нацьковують заражених на мирних жителів. Хеллер зупиняє монстра і поглинає його, отримавши перша зброя ближнього бою - Кігті. Потім вбиває ще одного Крикуна та перебиває загін, а потім знищує БТР за допомогою гранатомета, тим самим даючи зрозуміти Гуерра, що з безмежними солдатами можна боротися. Батько Гуерра піднімає свої зв'язки.