Член-кор. РАН, проф. Ю.Н. Беленко, проф. В. Ю. Мареев
У 90-ті роки теорія, що зв'язує основні надії з "подстегиванием" серцевої діяльності і позитивною інотропною дією ліків, не отримала підтвердження практикою. Все ісследованниенеглікозідние інотропним стімуляторинегатівно впливають на прогноз хворих з ХСН і можуть застосовуватися лише у вигляді коротких курсів по 10 - 14 днів. Єдиними препаратами, що підвищують скоротність міокарда, що залишилися в клінічній практиці, є серцеві глікозиди.
5.3.5. Серцеві глікозиди - механізм дії
За більш ніж 200-річну історію застосування серцевих глікозидів в клінічній практиці відбувалася і еволюція поглядів на механізм їх дії.
1. В кінці XVIII століття, після опису W.Whithering, ефект дигіталісу зв'язувався з сечогінною дією.
2. У XIX столітті наперстянку називали "успокоителем серця" і блювотних засобом.
3. На початку XX століття описувався ": хороший ефект наперстянки при частому і нерегулярному ритмі і слабкий при рідкісному і регулярному". Іншими словами, в XIX - початку ХХ століття велике значення надавалося негативний хронотропний дії дигіталісу.
4. Лише на початку 20-х років нашого століття вперше була виявлена здатність наперстянки посилювати скоротливість серцевих волокон.
5. Тільки в 60-і роки серія класичних досліджень групи E.Sonnenblick в повній мірі охарактеризувала дигиталис як позитивну інотропну засіб. Однак тоді ж був підтверджений і негативний хронотропний ефект дигіталісу і описана його здатність впливати на блукаючий нерв (прообраз нейромодуляторних дії).
6. В 70-ті роки ряд досліджень, в тому числі і в відділі серцевої недостатності НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова, довели дисоціацію іно-і хронотропного ефектів глікозидів.
7. На початку 90-х років була доведена здатність дигіталісу блокувати утворення периферичних симпатичних стимулів, що підтвердило нейромодуляторних властивості серцевих глікозидів.
Можна сказати, що унікальність серцевихглікозидів складається саме в наявності у них трьох різних механізмів дії, які в різних клінічних ситуаціях можуть грати більшу або меншу роль, визначаючи сумарний ефект лікування.
В даний час практично синонімом серцевихглікозидів став один препарат - дигоксин. Ефективність дигоксину при ХСН пов'язують не тільки з позитивним ефектом, а й з негативним хронотропного дією, впливом на нейрогормони і модулювання барорефлекса.
Прімерцательной арітмііза рахунок уповільнення атріовентрикулярного проведення зниження ЧСС досягає високого ступеня, що супроводжується зменшенням потреби міокарда в кисні, незважаючи на позитивний інотропний ефект. Разом з модулюючим впливом на нейрогормони це визначає високу ефективність дигоксину, що залишається засобом "першої лінії" в лікуванні ХСН у хворих з миготливою аритмією.
Ця ситуація проілюстрована на рис. 42. Як видно, ваги нахилені в ліву сторону. На переважити чашу терезів негативний хронотропний ефект, в даній ситуації визначає ефективність глікозидів. Істотне (до 30%) зниження ЧСС у хворих з миготливою аритмією пов'язано з уповільненням атріовентрикулярного проведення і зменшенням числа імпульсів, що досягають шлуночків серця. В результаті зростання скоротливості супроводжується значним (через скорочення ЧСС) зменшенням споживання міокардом кисню. Ця ситуація прямо протилежна тій, що спостерігається при застосуванні потужних неглікозидні інотропних препаратів. Тому дигоксин можна вважати незамінним засобом для успішного лікування ХСН, що протікає на тлі миготливої аритмії. Причому, чим більше вихідна частота ритму, тим більш виражено позитивну дію глікозидів.
Прісінусовом рітмеотріцательний хронотропний ефект дигоксину слабкий і в підсумку підвищення скоротливості супроводжується зростанням потреби міокарда в кисні, гіпоксією міокарда і провокуванням аритмій, що особливо небезпечно у пацієнтів з ішемічною етіологією ХСН. Тому при синусовому ритмі дігоксин не є засобом вибору в лікуванні декомпенсації, поступаючись пальмою першості ІАПФ, сечогінну і нерідко БАБ.
Дана ситуація представлена на рис. 43. На правій шальці терезів позитивну інотропну дію дигоксину, вираженість якого не відрізняється від попереднього прикладу (рис. 42). Однак на відміну від миготливої аритмії негативний хронотропний дію дигоксину в цьому випадку дуже слабке. Зменшення ЧСС можна пов'язати з активацією парасимпатичної системи під впливом дигіталісу. У підсумку переважає інотропну дію дигоксину, ваги схилені в праву сторону і ситуація близька до тієї, що ми спостерігаємо при застосуванні потужних неглікозидні інотропних стимуляторів. Тому доцільність застосування серцевих глікозидів в лікуванні ХСН, що протікає на тлі синусового ритму, виглядає сумнівною.
Примітно, що негативний хронотропний ефекту в поясненні дії дигоксину надається не менше значення, ніж позитивного інотропного.
Однак крім короткочасного ефекту необхідно було вивчити вплив дигоксину на виживання. Це було особливо важливо в ситуації, коли позитивні інотропним засоби з іншим механізмом дії продемонстрували негативний вплив на прогноз при ХСН. В кінці 80-х років метааналіз 9 невеликих плацебо-контрольованих досліджень щодо застосування дигоксину у хворих на ішемічну хворобу серця, ХСН і синусовим ритмом показав тенденцію до погіршення прогнозу серед пацієнтів, які отримували дигіталіс. Це призвело до того, що на початку 90-х років серцеві глікозиди (разом з іншими позитивними інотропним засобами) піддавалися серйозній критиці.
5.3.7. Реабілітація серцевихглікозидів в 90-і роки
Уже в 90-ті роки була проведена серія досліджень по застосуванню серцевихглікозидів у хворих з ХСН і синусовим ритмом.
Спочатку в двох дослідженнях, які отримали назву PROVED і RADIANCE, досліджувався ефект скасування (подвійним сліпим методом) серцевихглікозидів на клінічні прояви та особливості перебігу ХСН. При включенні в дослідження (всі пацієнти до цього моменту успішно брали дігоксин на протязі не менше 6 міс) оцінювали клінічний стан, ФВ і переносимість навантажень. Після цього половина хворих продовжила приймати дигоксин, а інша половина - плацебо. Ті пацієнти, які після включення в дослідження залишалися на прийомі дигоксину, мали майже в 6 разів менший ризик загострення декомпенсації. Толерантність до навантажень в групі дигоксину не змінилася, а в групі плацебо достовірно знизилася: на 28 з при помірній ХСН (III ФК) і на 112 з при важкій ХСН (III-IV ФК). ФВ ЛШ в групі дигоксину залишалася незмінною, а при призначенні плацебо достовірно знижувалася. Однак відмінностей у ступеня падіння скоротливості міокарда в підгрупах пацієнтів з помірною (III ФК) і важкої (III-IV ФК) ХСН не було.
Таким чином, були зроблені висновки:
- Висока клінічна ефективність серцевих глікозидів зберігається у хворих з ХСН навіть при синусовому ритмі.
- Позитивний вплив серцевих глікозидів на переносимість навантажень тим більш виражено, чим важче ХСН.
- Позитивне інотропну дію дигоксину (вплив на ФВ) не залежить від тяжкості ХСН і не паралельно клінічних ефектів наперстянки.
Принципом лікування дигоксином сьогодні є застосування малих доз препарату - до 0,25 мг / сут (концентрація в плазмі до 1,2 нг / мл) .Очевидно доведено, що перевищення цих доз (і концентрацій) збільшує ризик розвитку аритмій і раптової смерті хворих. Необхідно пам'ятати, що навіть при призначенні малих доз дигоксину його концентрація в плазмі наростає по експоненційної залежності, досягаючи "плато" до 8-го дня лікування. Це вимагає ретельного спостереження за хворим через тиждень терапії дигоксином, перш за все за порушеннями серцевого ритму і провідності (особливо в нічні години). Ідеально при можливості провести добове моніторування ЕКГ.
Грозним побічним ефектом терапії дигіталісом є гликозидная інтоксикація, основні прояви якої можна вважати появу (або посилення) порушень серцевого ритму, провідності, нудоти і блювоти, у важких випадках порушення зору. Глибоке коритоподібні зниження сегмента ST на ЕКГ, строго кажучи, доводить дію дигоксину і неявляется проявом інтоксикації. Однак поява подібних змін на ЕКГ має насторожити лікаря.
Слід пам'ятати, що при ХСН серцеві глікозиди покращують клінічну симптоматику, знижують захворюваність (число госпіталізацій у зв'язку з загостренням ХСН) і не впливають на прогноз больних.Особенно це важливо у хворих на ішемічну хворобу серця (постінфарктний кардіосклероз) і синусовим ритмом, яким дигоксин потрібно призначати дуже обережно і при дотриманні суворих показань.