Патоморфологія хвороби Гентингтона. Клініка хвороби Гентингтона.
З морфологічної точки зору хвороби Гентінгтона характеризується атрофією підкіркових вузлів (головним чином стриатума) і кори великих півкуль мозку. Вихідна маса базальних гангліїв в найбільш важких і далеко зайшли, може знижуватися більш ніж на половину, а маса всього мозку - на 30-50%. При макроскопічному дослідженні виявляється розширення борозен конвекситальной поверхні великих півкуль мозку і бічних шлуночків (особливо передніх рогів). Найбільш специфічним гістологічним зміною при БГ є загибель шиловидних нейронів смугастого тіла (в першу чергу в медіальних відділах хвостатого ядра), що відзначається вже на самій ранній стадії хвороби. У важких випадках гине понад 70% всіх клітин стриатума. Загибель нейронів виявляють також в блідій кулі (число нейронів знижується на 40%), зоровому горбі, ретикулярної частини чорної субстанції, корі великих півкуль. Відзначається також зниження щільності клітин Пуркіньє в корі мозочка і нейронів в зубчастому ядрі мозочка. Загибель нейронів в зазначених відділах мозку супроводжується реактивним глиозом.
При електронній мікроскопії виявляються характерні внутрішньоядерні включення, що представляють собою високомолекулярні амілоїдоподібних агрегати (результат «зшивок» мутантного продукту гена з оточуючими поліпептидними молекулами). Присутність у складі включень мутантного білка підтверджується за допомогою імуногістохімічного дослідження.
Клінічна картина хвороби Гентингтона
Ядром клінічної картини хвороби Гентингтона є екстрапірамідні розлади (в першу чергу - хореические гіперкінези) і психічні розлади. Виділяють 2 основні клінічні форми захворювання - гіперкінетичну і акінетіко-ригидную, що розрізняються віком початку хвороби, перебігом і особливостями екстрапірамідного синдрому.
Гиперкинетическая форма хвороби Гентингтона є найбільш частою і типовою для даного захворювання. Симптоми маніфестують в зрілому віці, зазвичай на 4-7-му десятилітті життя. Спочатку у хворих відзначаються підвищена збудливість, загальна гіперактивність, рухове занепокоєння, зміни в емоційно-вольовій сфері, (депресія, тривожність, емоційна нестійкість). Навколишні і родичі відзначають, що хворий багато жестикулює, непосидючий. Задовго до розгорнутої стадії БГ детальне нейропсихологічне обстеження «клінічно здорових» носіїв мутантного гена дозволяє виявити у них ряд достовірних когнітивних і особистісних змін - зниження пам'яті, порушення практичного і абстрактного мислення, порушення концентрації уваги, підвищення рівня реактивної та особистісної тривожності, а також порушення когнітивних викликаних потенціалів РЗОО. Таким чином, при БГ існує досить тривала багаторічна стадія «передхвороби», пов'язана з поступовим наростанням субклинических нейродегенеративних і біохімічних змін в речовині мозку. На цьому тлі поступово з'являються типові хореические гіперкінези.
На ранній стадії хвороби гіперкінези мають низьку амплітуду, спостерігаються в дистальних відділах кінцівок, мімічної мускулатуру, мовою. Хворі можуть на короткий час пригнічувати насильницькі руху. Надалі гіперкінези наростають за амплітудою, стають розмашистими, генералізованими і неконтрольованими. У хворих змінюється хода, міміка, жестикуляція, мова і почерк. Характерно наростання вираженості гіперкінезів при хвилюванні, інтенсивної розумової діяльності, довільних рухах і зміні положення тіла (зазначені форми активності можуть викликати короткочасну «рухову бурю»). У міру прогресування-вання хвороби через виражених гіперкінезів хворі втрачають здатність самостійно пересуватися і обслуговувати себе.
Паралельно рухових порушень поступово проявляється деменція підкіркового (підкоркових лобного) типу, що характеризується уповільненням когнітивних функцій, зниженням пам'яті, ослабленням критики, апатією, депресією, нерідко - суїцидальними спробами і одночасно - збереженням розуміння і продукції мови, відсутністю агнозии.
На ранніх стадіях захворювання хворі можуть тривалий час зберігати професійні навички, але в міру прогресування процесу зниження інтелектуал ьно-мнетіческіх функцій неухильно наростає, і у хворих розвивається тотальна деменція з розпадом особистості. На тлі наростаючої деменції можуть спостерігатися афективні, маревні або галюцинаторно-маячні психози.
Розвиток деменції обумовлено первинної дегенерацією хвостатого ядра і перериванням волокон, що прямують від префронтальної кори великих півкуль до хвостатому ядру.
При класичної гіперкінетичнийформі хвороби Гентингтона гіперкінези досягають свого максимуму через 5-10 років після початку хвороби; згодом гіперкінези або зберігаються на колишньому рівні, або маскуються в міру наростання екстрапірамідної ригідності. Поступовий розвиток екстрапірамідної ригідності при тривалому перебігу БГ знаменує собою перехід хвороби в так звану пізню акінетіко-ригидную форму. Дана форма, яка є фіналом захворювання, становить близько 10% від загального числа хворих БГ. На цій стадії нерідко відзначаються контрактури, кахексія і важкі вегетативно-трофічні розлади.
Самостійне значення має первинний ювенільний акінетіко-ригідний варіант хвороби (варіант Вестфаля), що спостерігається в 5-10% випадків БГ. У таких хворих захворювання маніфестує на 1-2-му десятилітті життя і характеризується особливо несприятливим перебігом. В клінічній картині у дитини превалює м'язова ригідність, контрактури, зміна поведінки, порушення розумового розвитку. Хореїчні гіперкінези можуть бути виражені незначно (нерідко вони обмежуються лише пери-оральної мускулатурою, мовою і дистальними відділами рук) або взагалі відсутні. Певне діагностичне значення у таких хворих має фармакологічна навантаження леводопою, при якій мінімально виражений хорі і формовий гиперкинез посилюється і стає явним. Характерною особливістю ювенільної форми БГ є також розвиток епілептичних припадків, міоклоній, дистонії, атетоза, пірамідних симптомів, атаксії.
Така різноманітність неврологічних проявів при варіанті Вестфаля. істотно утрудняє клінічну діагностику хвороби, обумовлено більшою поширеністю патологічного процесу в головному мозку зі значною виразністю дегенеративних змін в клітинах стріатопаллідарного комплексу і масивним глиозом. Як зазначалося вище, варіант Вестфаля спостерігається зазвичай при передачі мутантного гена від хворого батька. Цей феномен отримав назву «ефект батьківській передачі». Максимальний ступінь експансії ЦАГ-повторів при БГ (понад 55-60 копій) характерна саме для ювенільного варіанту хвороби. Слід підкреслити, що клінічний поліморфізм БГ може проявлятися навіть в рамках однієї сім'ї, що обумовлено в першу чергу різним числом ЦАГ-повторів в мутантному гені у батьків і нащадків.
У невеликому числі випадків в клінічній картині захворювання на протязі тривалого часу можуть переважати різноманітні психічні прояви, в той час як порушення моторики залишаються мінімальними або навіть відсутні протягом ряду років (так звана «психічна» форма БГ). При такому варіанті розвитку захворювання нерідко помилково діагностується пресенільна і сенільний деменція, шизофренія, реактивні психози, а хворі, як правило, стають пацієнтами психіатричних стаціонарів.