Механізм дії гідрофільних гормонів
А. Механізм дії гідрофільних гормонів
Більшість гідрофільних сигнальних речовин (див. С. 368) не здатні проходити через ліпофільную клітинну мембрану. Тому передача сигналу в клітину здійснюється через мембранні рецептори (провідники сигналу). Рецептори - це інтегральні мембранні білки, які зв'язують сигнальні речовини на зовнішній стороні мембрани і за рахунок зміни просторової структури генерують новий сигнал на внутрішній стороні мембрани. Даним сигналом визначається транскрипція певних генів і активність ферментів, які контролюють обмін речовин і взаємодіють з цитоскелетом.
Розрізняють три типи рецепторів.
1. Рецептори першого типу є білками, що мають одну трансмембранну поліпептидний ланцюг. Це аллостерічеськіє ферменти, активний центр яких розташований на внутрішній стороні мембрани. Багато з них є тирозинового протєїнкиназамі. До цього типу належать рецептори інсуліну, ростових факторів і цитокінів.
Зв'язування сигнального речовини веде до димеризации рецептора. При цьому відбувається активація ферменту і фосфорилювання залишків тирозину в ряді білків. В першу чергу фосфорилируется молекула рецептора (автофосфорілірованіе). З фосфотірозінов зв'язується SН2-домен білка-переносника сигналу (див. С. 378), функція якого полягає в передачі сигналу внутрішньоклітинним протеїнкінази.
2. Іонні канали. Ці рецептори другого типу є олігомерними мембранними білками, утворюють ліганд-активується іонний канал. Зв'язування ліганда веде до відкривання каналу для іонів Na +. До + або Cl -. За таким механізмом здійснюється дію нейромедіаторів, таких, як ацетилхолін (нікотинові рецептори: Na + - і К + -канали) і # 947; -аміномасляная кислота (А-рецептор: Cl --канал).
3. Рецептори третього типу, пов'язані з ГТФ- зв'язуючими білками. Поліпептидний ланцюг цих білків включає сім трансмембранних тяжів. Такі рецептори передають сигнал за допомогою ГТФ-зв'язуючих білків на білки-ефектори, які є пов'язаними ферментами або іонними каналами. Функція цих білків полягає в зміні концентрації іонів або вторинних месенджерів. Таким чином, зв'язування сигнального речовини з мембранним рецептором тягне за собою один з трьох варіантів внутрішньоклітинного відповіді: рецепторні тирозинкінази активують внутрішньоклітинні протеїнкінази. активація ліганд-активуються іонних каналів веде до зміни концентрації іонів і активація рецепторів, сполучених з ГТФ-зв'язуючими білками, індукує синтез речовин-посередників, вторинних месенджерів. Всі три системи передачі сигналу взаємопов'язані. Так, наприклад, освіту вторинного месенджера цАМФ (Самро) (див. С. 374) призводить до активації протеїнкінази А [ПК-А (PK-A)], вторинний месенджер діацілгліцерін [ДАГ (DAG)] активізує [ПК-С (PK -C)], а вторинний месенджер інозит-1,4,5-трифосфат [ІФ3 (InsP3)] викликає підвищення концентрації іонів Са 2+ в цитоплазмі клітини.
Б. Перетворення сигналу G-білками *
G-білки переносять сигнал з рецептора третього типу на білки-ефектори. Вони побудовані з трьох субодиниць: # 945 ;, # 946; і # 947 ;. # 945; -cуб'едініца має властивість зв'язувати гуанінових нуклеотиди [ГТФ (GTP) або ГДФ (GDP)]. Білок проявляє слабку ГТФ-азну активність і схожий на інші ГТФ-зв'язуючі білки, такі, як ras (див. С. 384) і фактор елонгації Tu (EF-Tu) (див. С. 248). У неактивному стані G-білок пов'язаний з ГДФ.
При зв'язуванні сигнального речовини з рецептором третього типу конформація останнього змінюється таким чином, що комплекс набуває здатність пов'язувати G-білок. Асоціація G-білка з рецептором призводить до обміну ГДФ на ГТФ (1). При цьому відбувається активація G-білка, він відділяється від рецептора і дисоціює на # 945; -субодиниці і # 946;, # 947;-комплекс. # 915; # 932; # 934; - # 945; субодиниця зв'язується з білками-ефекторами і змінює їх активність, в результаті чого відбувається відкривання або закривання іонних каналів, активація або пригнічення ферментів (2). Повільний гідроліз пов'язаного ГТФ до ГДФ переводить # 945; -субодиниці в неактивний стан і вона знову асоціює з # 946;, # 947;-комплекс, тобто G-білок повертається в початковий стан.
* У вітчизняній літературі G-білки іноді називають N-білками (див. Овчинников Ю. А. "Біоорганічна хімія", 1987, М. Просвещение, сс. 240-242). - Прим. перев.