Каріотип 46 XX у жінки.
Чоловік фенотип при каріотипі 46, XX
В цьому випадку статеве диференціювання відбувається за чоловічим типом, незважаючи на каріотип 46, ХХ. Зазвичай це відбувається через обмін різних ділянок Х- і Y-хромосоми в процесі батьківського гаметогенеза. У 60% таких хворих ген SRY переноситься з короткого плеча Y-хромосоми на Х-хромосому або аутосому. У решти хворих ген SRY не ідентифікує, що передбачає транслокацию і активацію інших генів, що відповідають за розвиток яєчок і знаходяться на Y-хромосомі, Х-хромосомі або аутосомах. В результаті аномальна батьківська Х-хромосома, з'єднуючись з нормальною материнської Х-хромосомою, або аутосома демонструє активацію генів, що відповідають за статеву диференціювання за чоловічим типом. При наявності гена SRY індиферентна статева заліза перетворюється в яєчко з нормальною ендокринної функцією, яке секретує Антимюллерів гормон і андрогени. Сперматогенезу при цьому не відбувається, так як відповідні гени знаходяться на довгому плечі Y-хромосоми і не переносяться на Х-хромосому. Нормальний чоловічий фенотип ускладнює діагностику до тих пір, поки хворі не звертаються до лікаря зі скаргами на безпліддя. Зовні такі хворі схожі на пацієнтів з синдромом Клайн-фельтера, за винятком зростання - при реверсії статі 46, XX зростання нижче середнього через відсутність розташованих на Y-хромосомі генів, які забезпечують зростання. У дорослих яєчка зазвичай зменшені в розмірах; можливий крипторхізм. Лобкове оволосіння ближче до жіночим типом. Статевий член невеликих розмірів. Менш ніж у 10% хворих виявляють гипоспадию. При дослідженні сперми виявляють азооспермію.
Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз
Причина порушень - дефект ферментів стероїдогенезу. У США і Європі частота мутацій гена CYP21, що кодує 21-гідроксилази, становить від 1 на 5000 до 1 на 15 000 новонароджених. Рідше зустрічається недостатність 11β-гідроксилази (ген CYP11B1) і Зβ-гідроксістероіддегідрогенази (ген HSD3B2). Дефекти цих ферментів призводять до значного зниження або повної відсутності секреції кортизолу, а також до минералкортикоидная недостатності. Відсутність гнітючої дії кортизолу на гіпофіз призводить до посиленого вироблення АКТГ. Постійна стимуляція наднирників високими концентраціями АКТГ викликає гіперплазію залізистої тканини і надлишкову секрецію попередників кортизолу і андрогенів.
Наднирники плоду формуються на третьому місяці внутрішньоутробного розвитку, коли яєчники вже повноцінно функціонують, вольфови протоки атрофувалися, а диференціювання Мюллерова проток близька до завершення.
Недостатність 11β-гідроксилази
Недостатність 11β-гідроксилази зустрічається відносно рідко і складає близько 16% випадків класичної форми гіперплазії кори надниркових залоз. У міру підвищення рівня дезоксикортикостерона розвиваються затримка натрію і артеріальна гіпертонія - відмінні риси даної форми хвороби.
Фермент 11β-гідроксилази кодують два гена - CYP11B1 і CYP11B2. Недостатність 11β-гідроксилази виникає в основному при мутаціях гена CYP11B1. Мутації гена CYP11B2 виявляють рідко.
Недостатність 3β-гідроксістероіддегідрогенази
Зβ-гідроксістероіддегідрогеназа експресуватися в надниркових і гонадах. На частку недостатності ферменту доводиться 1-10% всіх випадків вродженої гіперплазії кори надниркових залоз. Тип успадкування - аутосомно-рецесивний. Причина захворювання - мутація гена HSD3B2, що кодує 3β-гідроксістероіддегідрогеназу типу II. На відміну від недостатності 21-гідроксилази і 11β-гідроксилази, при недостатності 3β-гідроксістероіддегідрогенази стероидогенез порушується не тільки в надниркових залозах, але і в статевих залозах. У класичному варіанті спостерігається синдром втрати солі з раннього віку і двоїсте будова геніталій у обох статей. Надлишок дегідроепіандростерона викликає у дівчаток легку гіпертрофію клітора, але чоловікоподібною зовнішності у них, як правило, не буває. У хлопчиків недостатність 3β-гідроксістероіддегідрогенази призводить до неповної маскулінізації зовнішніх статевих органів. Дві третини описаних хворих мали каріотип 46, XY. У дітей обох статей виявляють ознаки легкої гіперандрогенії (наприклад, передчасне адренархе), обумовлені синтезом андрогенів в периферичних тканинах під дією 3β-гідроксістероідцегідрогенази типу I при недостатності 3β-гідроксістеро-іддегідрогенази типу II. Присутність 3β-гідроксістероідцегідрогенази типу I ускладнює гормональну діагностику захворювання через перетворення значної кількості 17-гідроксіпрегненолона в 17-гідроксіпрогестерон.
Некласична форма захворювання зустрічається дуже рідко. Діагноз ставлять при передчасному адренархе в поєднанні з підвищенням рівня 17-гідро-ксіпрегненолона понад 290 нмоль / л (це приблизно на 54 стандартних відхилення вище рівня, що спостерігається в контрольній групі підлітків з лобковим оволосением, відповідним стадії 2 по Таннера). В даний час жінкам дітородного віку з гіперандрогенією і нормальними статевими органами не ставлять діагнозу некласичної форми недостатності 3β-гідроксістероіддегідрогенази, так як підвищення рівня 17-гідроксіпрегненолона у цих жінок, мабуть, обумовлено синдромом полікістозних яєчників.
Гиперандрогения у матері
У плаценті андрогени (крім дигидротестостерона) перетворюються в естрогени, тому зазвичай вірілізації плода не відбувається навіть при значному надлишку андрогенів в організмі матері.
ендогенні андрогени
Вирилизация плода жіночої статі може відбуватися при наявності в організмі матері андрогенсекретіруюшей пухлини (найчастіше лютеоми вагітності), тканина якої містить 5α-редуктазу і секретує дигідротестостерон. П'ятий атом вуглецю в молекулі дигидротестостерона насичений воднем; в результаті цей андроген не береться ароматизації і накопичується в організмі. Існує гіпотеза про те, що вирилизация плода жіночої статі може бути обумовлена утворенням великих кількостей тестостерону, які не встигають перетворюватися в естрогени. Однак доказів цього не було отримано. Рідко зустрічаються інші андрогенсекретирующие пухлини яєчників або наднирників, викликають вірилізацію плода: адренобластоми, лейдігоми або метастази епітеліальних пухлин.
екзогенні андрогени
Для лікування деяких захворювань (наприклад, ендометріозу) раніше застосовували синтетичні похідні тестостерону, які не перетворюються в естрогени: етистерон, норетінодрел, даназол. Прийом цих препаратів під час вагітності може призводити до вірилізації плода жіночої статі.
Недостатність плацентарної ароматази
Недостатність плацентарної ароматази обумовлена мутацією гена CYP19. У нормі у плодів обох статей рівень андрогенів, секретується корою наднирників, і їх метаболітів (наприклад, дегідроепіандростерона сульфату) підвищено внаслідок фізіологічної недостатності 3β-гідроксістероіддегідрогенази. З організму плода дегідроепіандростерона сульфат потрапляє в плаценту, де перетворюється в андростендіон і тестостерон, а потім - в естрогени. При недостатності плацентарної ароматази ароматизації андрогенів не відбувається. При цьому як мати, так і плід піддаються вірілізації. Плід чоловічої статі з каріотипом 46, XY має нормальний фенотип навіть при недостатності плацентарної ароматази, але у матері є ознаки гіперандрогенії.
Идиопатические випадки розвитку зовнішніх статевих органів проміжного типу
У деяких випадках у новонароджених з каріотипом 46, XX знаходять зовнішні статеві органи проміжного типу за відсутності будь-якої іншої патології. Раніше такі випадки вважали идиопатическими, але, мабуть, вирилизация статевих органів обумовлена лютеоми вагітності (див. Вище). Іншими причинами можуть бути соматичні мутації, вперше виникли мутації або тератогенну дію зовнішніх чинників.