Інфекційні ускладнення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)
При трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові розвивається важке імунодефіцитний стан, тривалість і ступінь вираженості якого залежать від виду трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові (аутологичная, алогенна), режиму кондиціонування, сумісності по HLA-системі донора і реципієнта, протоколу профілактики гострої РТПХ.
Імовірність виникнення інфекційних ускладнень збільшується при тривалому періоді гранулоцитопении на ранніх етапах після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові і лимфопении в пізньому періоді, а також при важкому ступені клінічних проявів гострої або хронічний РТПХ.
Відновлення імунітету відбувається повільніше після алло-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові (особливо неспорідненій), ніж після ауто-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові. Ступінь імуносупресії посилюється при включенні в режим кондиціонування ТОЙ, флударабина, проведенні алло-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові з несоместімостью по HLA-антигенів (особливо гаплоідентічной) і Т-клітинним «виснаженням» трансплантата.
Тривале стан імунодефіциту у хворих після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові збільшує ймовірність розвитку інфекційних ускладнень бактеріальної, вірусної, протозойной і грибкової етіології, які виникають на будь-якому етапі після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові (сепсис, пневмонія, інфекції урогенітальної системи, шлунково-кишкового тракту, ЦНС та ін.).
Протягом інфекційних ускладнень має свої особливості в залежності від періоду після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові: до появи ознак приживлення трансплантата, в ранньому періоді (до 100 днів) і пізньому періоді (після 100 днів) після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові.
Епізоди фебрильною лихоманки характерні для періоду до початку ознак «приживлення» алогенних (аутологічних) ГСК і, як правило, виникають після режиму кондиціонування на тлі агранулоцитозу. Це може бути раннім проявом інфекційних ускладнень. Фебрильного підвищення температури тіла до 10-го дня після трансплантації іноді свідчить про розвиток імунологічної реакції (особливо при алло-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові), відомої як синдром «приживлення» трансплантата - engraftment syndrome.
Диференціальну діагностику проводять на підставі динаміки зміни показників крові і регулярного тестування всіх біологічних рідин реципієнта (кров, сеча, кал, слина) на наявність ознак інфекції.
Ризик виникнення інфекції в ранньому періоді після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові збільшений при розвитку мукозитів різного ступеня тяжкості після призначення режиму кондиціонування внаслідок наявної колонізації бактеріями шлунково-кишкового тракту, а також при наявності локальної грибкової або вірусної інфекцій, можливої реактивації у хворого латентної інфекції, постановки центрального катетера. Одноразове підвищення температури тіла понад 38,3 ° С, неодноразове підвищення протягом 24 год або температура 38 ° С протягом однієї години є показанням до емпіричного призначення антибактеріальної терапії.
Як правило, для профілактики інфекційних ускладнень перед початком режиму кондиціонування і до моменту відновлення вмісту гранулоцитів (більше 0,5 • '10 9 / л) в крові хворим проводять спеціальну обробку (деконтаміна-цію) кишечника призначенням всередину неабсорбі-руемих антибіотиків: гентаміцин у дозі 40 80 мг / сут або фторхінолони: ципрофлоксацин в дозі 10 мг / кг на добу, метронідазол по 20-30 мг / кг на добу. З моменту приживлення трансплантата приєднують противірусні препарати: Ацик-ловір в дозі 250 мг / м2; для профілактики протозойной інфекції, викликаної Pneumocystis cari-nii, - бісептол по 5 мг / кг на добу (по триметоприму) 3 рази на тиждень.
Основні ускладнення міелотрансплантаціі
Ранні (менше 100 днів)
Пізні (після 100 днів)
1. Інфекційні.
2. Геморагічні.
3. Ураження шлунково-кишкового тракту.
4. Кардіоваскулярні.
5. Легеневі.
6. Веноокклюзіонная хвороба.
7. Нефрологічні.
8. Гостра РТПХ.
9. Відторгнення (непріжівленіе) СКК донора
1. Інфекційні.
2. Хронічна РТПХ.
3. Наслідки кондиціонування (катаракта, полигландулярная ендокринна недостатність, обструктивні захворювання легень).
4. Рецидив основного захворювання.
5. Вторинні пухлини.
6. Затримка росту (у дітей)
Після приживлення ГСК. незважаючи на кількісне відновлення гранулоцитів і лейкоцитів, продовжує існувати комбінована кількісна та функціональна недостатність Т- і В-лімфоцитів. Період дисбалансу збільшується при виконанні алло-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин крові, особливо з Т-клітинним «виснаженням» трансплантата і трансплантації від частково сумісного або гаплоідентічной донора ГСК. Проявом цього стану є порушення функції Т-хелперів, частково цитотоксичних Т-лімфоцитів і зміна синтезу імуноглобулінів В-клітинами.
При відновленому кількості гранулоцитів їх дисфункція також існує, відбувається порушення хемотаксису і фаложненій, в тому числі клінічними проявами асептичного менінгіту, механізм якого неясний.
Грибкові інфекції залишаються однією з основних причин смерті хворих після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. До теперішнього часу не вирішена задача вибору оптимального способу профілактики ускладнень грибкової етіології з огляду на виражену токсичність використовуваних препаратів.
Збудниками грибкової інфекції найбільш часто є різні види роду Candida і Aspergillus. Імовірність виникнення аспергільозу у хворих після алло-трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин в даний час досягає 20%, а кількість летальних ускладнень, пов'язаних з цією інфекцією, так само 90%.
При глибоких мікозах (кандидоз, аспергільоз та т. Д.) Використовуються амфотерицин В (фунгізон, амфоціл, абельцет, ліпосомальна форма - амбізом), а також ітраконазол, флуконазол, флюцітозін. Застосування амбізома як менш токсичного з них є оптимальним.
В даний час отримані протигрибкові засоби, що перевищують за ефективністю і мінімальною кількістю токсичних проявів перераховані препарати (каспофунгін, вориконазол), що дозволяє сподіватися на можливість ефективної профілактики та лікування ускладнень грибкової природи у хворих після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Важливим способом профілактики розвитку грибкових ускладнень, особливо аспергиллеза, є призначення хворому стерилізованої їжі після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та приміщення в спеціальні палати, оснащені установками для фільтрації повітря (НЕРА-фільтри).
Розвиток вірусних ускладнень в першу чергу асоційоване з групою вірусів герпесу (HHV6, HSV, VZV), в яку входить і цитомегаловірус (CMV). У 60-70% хворих, колишніх серопозітів-ними по CMV-інфекції до трансплантації, можлива реактивація вірусу на тлі глибокого імунодефіциту після будь-якого виду ТГСК з розвитком ентероколіту, гепатиту, ретиніт, миелита, важкої CMV-пневмонії. Реактивация CMV-інфекції може супроводжуватися мієлосупресією аж до повного відторгнення трансплантата.
Частота розвитку CMV-інфекції пов'язана з особливостями відновлення імунітету після різних видів ТГСК (аутологичная, алогенна споріднена і неспоріднена з різним ступенем сумісності з HLA-систе-ме). Ризик виникнення CMV-інфекції збільшується при алло-ТГСК від нерідного або гаплоідентічной сумісного донора, трансплантації серопозитивних реципієнту ГСК від серонега-тивного донора або серонегативному реципієнту ГСК від серопозитивного донора, а також в разі застосування Т-клітинного «виснаження» трансплантата.
До появи ефективних противірусних препаратів (ганцикловір, фоскарнет), імуноглобулінів, які є специфічними CMV-нейтра-лізующімі антитілами (цитотект), смертність від CMV-інфекції при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин становила до 20%.
Істотною мірою профілактики CMV-інфекції залишається скринінг донорів КМ / ПСКК і донорів компонентів крові на наявність носійства CMV-інфекції та використання лейкоцитарних фільтрів при переливанні еритроцитної і тромбоцитопенія цітной маси.
Вірусна інфекція після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин може бути наслідком приєднання респіраторно-синцитій-ального вірусу, риновірусу, вірусу параінфлюен-ці. Особливе клінічне значення мають ускладнення, пов'язані з аденовірусами (ураження шлунково-кишкового тракту, геморагічний цистит).
Для профілактики вірусних ускладнень необхідно призначення ацикловіру в профілактичній дозі протягом тривалого періоду після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (6-12 міс).