Частина IV. Особливості біохімії окремих органів і систем
У перші дні в крові новонароджених концентрація білірубіну збільшена, причому у частини новонароджених (приблизно у 20%) збільшення значно. Желту- ха новонароджених може бути пов'язана з запізненням включення генів, кодіру- чих глюкуронилтрансфераза. Іншими причинами можуть бути низька здатність печінки витягати білірубін з крові і реабсорбція білірубіну з кишечника. У важких випадках жовтяниці новонароджених, коли концентрація білірубіну в кро ві перевищує 30 мг / дл, пошкоджуються функції мозку; в цих умовах для удале- ня білірубіну з організму вдаються до масивного переливання крові.
Інактивація (катаболізм) адреналіну і норадреналіну відбувається шляхом деза мінування моноаміноксидазою, метилування по гідроксильних груп і кон'югації з сірчаною або глюкуроновою кислотами. Головне місце цих превраще- ний - печінку; продукти катаболізму виводяться в основному з сечею.
Значна частина стероїдних гормонів інактивується за участю мікросомальних гідроксилази в печінці і виводиться в формі кон'югатів з глюкуроно- виття або сірчаною кислотами. Катаболізм здебільшого тироксину відбувається в печінці: тут тироксин шляхом трансамінування перетворюється в кетопроізводное, а також кон'югується з глюкуроновою або сірчаною кислотами (кон'югація відбувається по фенольной групі тироксину).
ОБМІН чужорідних сполук
Кожне чужорідне з'єднання виводиться частково в незміненому вигляді, частково - у формі метаболітів, що утворюються з нього в організмі. Як правило, частка речовини, екскретіруемого в формі метаболітів, більше, якщо воно погано розчиняється у воді. Це пов'язано з тим, що водорозчинні речовини відразу попадають в циркулюючі рідини і фільтруються з плазми крові в сечу, в той вре- мя як циркуляція гідрофобних речовин утруднена, і вони схильні задержівать- ся в тканинах або в поєднанні з білками, або в ліпідних структурах - в клеточ- них мембранах, в депонованих жирах. В результаті реакцій знешкодження гідрофобні сполуки перетворюються в гідрофільні, і таким способом прискореного ряется їх виведення.
Метаболізм лікарських речовин
Ліками може бути тільки така речовина, дія якого через визна ленне час припиняється. Припинення дії може відбуватися або тому, що ліки виводиться з організму, або тому, що воно інактивується шляхом хімічної модифікації. Розглянемо деякі приклади метаболічес- ких перетворень ліків.
Фенобарбітал (люмінал) застосовується в якості снодійного і обезболі- вающего кошти. Приблизно 10% введеного фенобарбіталу виводиться в незміненому вигляді, інша частина піддається гідроксилювання по фені- лу і подальшої кон'югації з глюкуроновою кислотою; оксіфенобарбітал і
Глава 19. Механізми знешкодження токсичних речовин
Мал. 19.14. метаболізм ізоніазиду
Ліки, які повільно метаболізуються і виводяться, можуть накап- Лівану в організмі (кумуляція). З огляду на це при лікуванні такими ліки- ми поступово зменшують їх дозу або збільшують інтервали між прийомами.
Метаболізм ліків у дітей раннього віку
Механізми метаболізму і детоксикації чужорідних сполук у новорожден- них не цілком розвинені. Так, активність глюкуронілтрансферази у дітей в возра- сте одного місяця приблизно в 4 рази менше, ніж у дорослих. Відповідно, у них знижена швидкість метаболізму і виведення ліків. Залежність дії ліків від віку наочно проявляється в наступному експерименті: фенобар- біта в дозі 0,5 мг на 10 г маси тіла для новонароджених мишей детальний, у семи- денних він викликає сон тривалістю 4 год, у двадцятиденний - сон I ч, у дорослих - 20 хв. Дія фенобарбіталу обернено пропорційно скоро-сті, з якою фенобарбітал метаболізується гомогенату печінки мишей різно го віку. Низька активність процесів детоксикації - одна з причин того,
що дози ліків, розраховані на одиницю маси тіла, для дітей раннього возра- ♦ ста зазвичай менше, ніж для дорослих.
Індукція синтезу ферментів, які беруть участь у метаболізмі ліків. При система- тичної прийомі багатьох ліків їх дію на організм послаблюється, і для продовження лікування доводиться збільшувати дозу. Зниження ефективності ліки може відбуватися внаслідок збільшення швидкості мікросомального окислення і реакцій кон'югації. Деякі ліки та інші чужорідні сполуки індукують синтез Р450 і ферментів, які каталізують реакції кон'югації. Зокрема, хорошим індуктором виявився фенобарбітал. З цієї причини він знайшов застосування для попередження і лікування жовтяниці новонароджених. При загрозі жовтяниці матері перед пологами і дитині відразу після народження починають вводити невеликі дози фенобарбіталу; внаслідок індук- ції синтезу ферментів знешкоджуюча здатність печінки збільшується швидше і концентрація білірубіну в крові не досягає високих величин (рис.