Університет Медичної школи Північної Кароліни, США
резюме
В огляді представлені часткові агоністи дофаміну як новий клас атипових антипсихотики. Часткові агоністи займають проміжне положення між повними агоністами (що володіють схожими нейромедіаторної властивостями) і антагоністами Повні агоністи, зв'язуючись з рецепторами, викликають розвиток відповідного біологічного відповіді. Антагоністи, зв'язуючись з рецепторами, перешкоджають дії ендогенних нейротрансмітерів і екзогенних агоністів і тому не надають ефекту при відсутності агоністів. Часткові агоністи, в залежності від рівня ендогенних агоністів нейромедіаторів, є або функціональними агоністами, або функціональними антагоністами. При відсутності ендогенних агоністів вони діють як часткові агоністи, зв'язуючись з рецепторами і викликаючи відповідь, хоча і менш сильний, оскільки володіють більш низькою активністю в порівнянні з повними агоністами. У разі надлишку нейромедіатора часткові агоністи виявляють функціональну антагоністичну активність, так як, зв'язуючись з рецепторами, вони перешкоджають дії повних ендогенних агоністів.
Сучасна антипсихотична терапія
Всі типові та атипові антипсихотики є антагоністами D2-рецепторів, що лежить в основі їх впливу на продуктивну симптоматику. Сучасні дослідження в області нейрохімії дозволили виділити і інші мішені антипсихотичної дії препаратів, зокрема, серотонінергічну систему.
Типові антипсихотики. Висока спорідненість і повна антагоністична активність щодо D2-рецепторів визначають клінічний профіль типових нейролептиків. Вони ефективні в плані впливу на продуктивну симптоматику, але надають обмежений вплив на негативну симптоматику і когнітивні порушення при шизофренії. Це відповідає їх впливу на D2-рецептори: зменшення гіперактивності в мезолимбической системі, але незначний вплив на мезокортикальних області, де дофаминовая активність знижена. Антагоністичне вплив на дофамінові рецептори в нігростріальной області призводить до зростання холінергічної активності і, як наслідок, до екстра симптоматиці.
Дофамінова антагоністична активність типових нейролептиків через тубероінфундибулярному шлях, крім того, впливає на секрецію пролактину: його збільшення в крові призводить зокрема, до сексуальних дисфункцій [33-34].
Атипові антипсихотики так само, як і традиційні нейролептики, є антагоністами D2-рецепторів. Однак вони виявляють також сильну спорідненість до 5-HT2А-рецепторів, що, як передбачається, і лежить в основі відмінностей препаратів цих двох класів [36-37]. Антагоністична активність щодо 5-HT2А-рецепторів призводить до пригнічення викиду серотоніну, сприяючи посиленню дофаминовой трансмісії [38-40]. Однак гіпотеза, заснована на залученні тільки цих двох нейромедіаторних систем, мабуть, не є вичерпною, і механізм дії атипових антипсихотиків пов'язаний також з впливом на інші нейромедіаторні системи.
Часткові агоністи - новий терапевтичний підхід
Як типові, так і атипові антипсихотики діють як повні антагоністи D2-рецепторів (хоча зі значними відмінностями в Аффинитет, тобто в ступені специфічного спорідненості), в той час як шизофренічна симптоматика пов'язана з різною дофаминовой активністю в різних областях мозку. Подібний профіль впливу на мозкові структури може призводити до розвитку екстрапірамідної симптоматики, гіперпролактинемії, поглиблення негативних розладів і нейрокогнитивного дефіциту. У зв'язку з цим, надзвичайно важливим є створення препаратів, що володіють можливістю регулювати дофаминовую нейротрансмісію в залежності від її функціонального стану.
Часткові агоністи займають проміжне положення між повними агоністами (що володіють схожими нейромедіаторної властивостями) і антагоністами. Повні агоністи, зв'язуючись з рецепторами, викликають розвиток відповідного біологічного відповіді. Антагоністи, зв'язуючись з рецепторами, перешкоджають дії ендогенних нейротрансмітерів і екзогенних агоністів, і тому не надають ефекту при відсутності агоністів.
Часткові агоністи в залежності від рівня ендогенних агоністів нейромедіаторів є або функціональними агоністами, або функціональними антагоністами. При відсутності ендогенної агоністів вони діють як часткові агоністи, зв'язуючись з рецепторами і викликаючи відповідь, хоча і менш сильний, оскільки володіють більш низькою активністю в порівнянні з повними агоністами. У разі надлишку нейромедіатора часткові агоністи виявляють функціональну антагоністичну активність, так як, зв'язуючись з рецепторами, вони перешкоджають дії повних ендогенних агоністів.
Препарати з даними механізмом дії виявляють функціональну ингибирующую активність щодо D2-рецепторів мезолимбической системи, в якій підвищена дофаминовая трансмісія сприяє розвитку продуктивної симптоматики, і функціональну агоністичної активності мезокортикальної провідній системі, де зниження рівня дофаміну відповідально за негативні і когнітивні розлади. Крім того, часткові агоністи дофаміну не викликають характерною для повних антагоністів блокади дофаминергической активності в нігростріальной і тубероінфундибулярному областях, яка призводить до розвитку екстрапірамідної симптоматики і гіперпролактинемії.
Також передбачається, що часткова агоністичного активність щодо 5-HT1А-рецепторів сприяє редукції негативної симптоматики, депресивних розладів і когнітивних порушень у хворих на шизофренію, хоча даних щодо цього ще недостатньо. Часткові агоністи мають оптимальним співвідношенням механізмів активації пресинаптичних і блокади постсинаптичних рецепторів [46]. Це є важливим, оскільки активація постсинаптических рецепторів може призводити до амнестическим порушень, порушень сну і розвитку тривоги. Повна антагоністична активність деяких антипсихотиков щодо цих рецепторів, навпаки, редукує позитивне, пов'язане з активацією пресинаптических рецепторів вплив на когнітивні функції і настрій (протівотревожное, антіагрессівное, а також, можливо, антидепресивну дію).
Часткові агоністи дофаміну: крок вперед в антипсихотичної терапії?
Прогноз клінічного застосування часткових агоністів дофаміну, заснований на сучасному поданні про патогенез шизофренії і завдань терапії, може бути зроблений з урахуванням досвіду використання арипіпразолу. Препарат настільки ж ефективний відносно шизофренічною симптоматики, як і традиційні, і атипові антипсихотики, при відсутності проблем з боку ЕРС, гіперпролактинемії, збільшення маси тіла та метаболічних порушень.
Часткові агоністи дофаміну можуть бути використані як у випадках гіпер-, так і недостатньою дофаминовой активності в різних областях мозку і, таким чином, можуть впливати і на продуктивну, і на негативну симптоматику. З цієї точки зору, поява цих препаратів означає прогрес в антипсихотичної терапії. Вони трансформують активність нейротрансмітерної системи на локальному рівні, а не діють як повні агоністи або повні антагоністи за принципом «включити» або «вимкнути».
Подібний підхід до терапії більшою мірою відображає сучасні мультисистемні погляди на патогенез шизофренії, в якому задіяні різні нейротрансмітерні системи: дофаминергическая, серотонинергическая і глутаматергіческіх. Хоча взаємодія цих систем при шизофренії не до кінця ясно, фармакологічні агенти прямо чи опосередковано можуть впливати на всі з них.
Як видно на прикладі арипіпразолу, часткові агоністи дофаміну забезпечують ефективний і безпечний шлях лікування шизофренії: швидке настання ефекту, що зберігається при підтримуючої терапії, нівелювання негативної симптоматики, поліпшення когнітивного функціонування. Все це в значній мірі доповнює наші терапевтичні можливості.