Алергічні, аутоімунні, запальні порушення при кандидозі
Останнім часом в усіх розвинених країнах світу відзначається неухильне зростання частоти алергічних захворювань. Показники частоти сенсибілізації до грибів варіюють в широких межах: від 2 до 60% в залежності від виду гриба і приналежності пацієнтів до груп ризику розвитку мікогенной алергії.
Гриби, поряд з іншими алергенами, можуть викликати у людей мікогенной сенсибілізацію і алергію. Індукція того чи іншого типу алергічних реакцій багато в чому визначається вихідним станом імунної системи і особливостями надходження алергену в організм. Вважають, що алергія до грибів роду Candida може протікати за допомогою одного з 4 типів алергічних реакцій відповідно класифікації Гелла і Кумбса (Gell H.G.H. і Coombs R.R.A. 1975). До теперішнього часу чітко доведена можливість розвитку кандідоаллергіі по I, III і IV типів реакцій.
Різні компоненти Candida spp. мають неоднакові алергенними властивостями. Білковмісні компоненти грибний клітини (цитоплазматичні білки, кислі протеази Candida albicans) переважно індукують розвиток негайного (I) та уповільненого (IV) типів алергічних реакцій, глікопротеїни клітинної стінки більшою мірою стимулюють синтез нереагінових антитіл і можуть викликати імунокомплексний (III) тип реакції.
I тип алергічної реакції до Candida опосередковується переважно антитілами, що належать до IgE. Відомо також участь в цій реакції антитіл субкласса IgG4, однак останні мають менше значення в реалізації негайної алергії. Якщо IgE міцно фіксується в тканинах і зберігається там протягом декількох тижнів, то IgG4 - не більше 4 годин, при цьому для досягнення патофізіологічного ефекту кількість IgG4-антитіл має бути в 300 разів більше, ніж IgE. У той же час синтез специфічних IgG4 вимагає активної участі IL-4, в зв'язку з чим поява антитіл цього класу є свідченням зміни співвідношення «Тх1 / Тх2», на користь Тх 2-го типу, що, природно, несприятливо впливає на перебіг кандидозу. Дійсно, відзначають підвищення рівня специфічних IgG4 саме на тлі тривалої персистенції в організмі кандідоінфекціі.
При хронічному кандидозному вульвовагініті відзначено, що IgG4-антитіла до С.albicans у жінок з моноінфекціей, викликаної Candida spp. виявляються на 69,2-83,3% (в залежності від фонового стану хворих) частіше, ніж у жінок з хронічному вульвовагинитом Кандідо-бактеріальної або Кандідо-протозойной етіології. Причини описаного явища в даний час залишаються неясними.
До теперішнього часу встановлено два основних механізми, що сприяють розвитку алергічної реакції 1-го типу: по-перше, негайна алергія може розвиватися за класичним типом внаслідок переважання цитокінів, що активують Тх2; по-друге, розвиток ГНТ може бути результатом зниження продукції IFN-γ (синтезованого переважно Txl), що порушує стан балансу між Тх1 і Тх2 на користь останніх. Розвиток сенсибілізації негайного типу до С.albicans за другим сценарієм описано, зокрема, при атопічний дерматит (АД). У таких пацієнтів не підвищений синтез IL-4 у відповідь на стимуляцію лімфоцитів алергеном гриба. Навпаки, продукція IFN-γ значно знижена, при цьому має місце негативна кореляція між продукцією IFN-γ мононуклеарними клітинами, активованими алергеном гриба, і рівнем специфічного IgE в сироватці крові. Механізми, що лежать в основі даного ефекту, до теперішнього часу не вивчені; можливо, він є наслідком зниження інгібуючої дії IFN-γ на диференціювання Тх2 з Тх0 і на активацію проліферації Тх2 цитокіном IL-4.
Позитивні шкірні проби до С.albicans иммунокомплексного типу виявлені у хворих з різноманітними нозологічними формами алергічних захворювань: бронхіальній астмі (БА), екземі, нейродерміті, риніті, кон'юнктивіті [15]. При позитивній алергічної реакції III типу на внутрішньошкірне введення полисахаридного алергену С.albicans описаний випадок циклічно рецидивуючого (протягом декількох місяців з інтервалом 2-3 тижні) місцевого васкуліту, що, як припускають, було обумовлено недостатньо ефективною елімінацією алергену гриба з місця ін'єктування і стимуляцією синтезу комплементфіксірующіх антитіл. Описані випадки розвитку алергічного бронхолегеневого кандидозу, ускладненого алергічних васкулитом. У ряду працівників птахофабрик, що контактують з готовими продуктами гидролизного виробництва кормових дріжджів, розвивався екзогенний алергічний альвеоліт, що супроводжується високими титрами IgG-антитіл в сироватці крові до Candida і змішаним (I + III) типом алергічної реакції у внутрішньошкірних тестах з алергеном С.albicans.
Примітно, що при постановці шкірних проб з алергеном С.albicans серед хворих з іммунокомплексним типом реакції найчастіше виявляють саме змішаний тип реагування, де поряд з III типом має місце ГНТ, що може сприяти підвищенню проникності судин і транссудації білків з циркуляції в тканини.
Гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) до С.albicans зазвичай розцінюють позитивною реакцією, що перешкоджає поширенню кандідоінфекціі в організмі. У той же час в літературі описана патологічна алергічна реакція IV типу - «синдромная уповільнена реакція». Вона характеризується вираженим загостренням клінічних симптомів захворювання через 24-48 годин після постановки внутрішньошкірних проб з алергеном Candida. In vitro показано, що на відміну від нормального варіанту ГЗТ при синдромной сповільненій реакції через добу після спільної інкубації цільної крові з алергеном гриба виявляють Т-клітини CD69 + (ранній маркер активації). У 56-72% хворих на псоріаз в «prick-тесті» виявлено ГЗТ до алергену гриба, яка поглиблювала клінічну симптоматику основного захворювання.
При стимуляції антигеном Candida лімфоцитів хворих на АД рівень синтезу IFN-γ (виділяється Т-клітинами CD8 +) корелював з вираженістю пошкодження шкірних покривів. Таким чином, ГЗТ до Candida не завжди носить захисний характер, а в ряді випадків протікає по типу алергічної реакції.
Сенсибілізація організму до Candida може розвиватися двома шляхами: екзогенних і ендогенних. Екзогенний шлях є наслідком контакту людини з алергенами грибів навколишнього середовища, при цьому мікогенной сенсибілізація проявляється зазвичай як професійна патологія у робочих підприємств по виробництву кормових дріжджів і білково-вітамінних концентратів, у жителів сельбищних зон (які проживають в районах розташування таких підприємств), а також тваринників , що контактують з готовими продуктами виробництва. Найбільш часто сенсибілізація до алергену гриба відбувається ендогенним шляхом при хронічних формах кандидозу або тривалому носінні грибів роду Candida в організмі. Ендогенна сенсибілізація зустрічається і як професійна патологія у медсестер, працівників підприємств з випуску лікарських препаратів і виробництва комбікормів, що пов'язано з частим кандідоносітельством у осіб цих професій. На розвиток мікогенной сенсибілізації і алергії впливає багато факторів: спадкова схильність до алергічних захворювань, доза алергену і тривалість контакту з ним, шлях надходження алергену в організм і ін.
Спадковість є одним з основних факторів, що сприяють розвитку мікогенной сенсибілізації і алергії. Серед осіб з професійною сенсибілізацією до БВК встановлена підвищена частота зустрічальності HLA-антигенів В18, Cw4. У хворих аллергозами такими імуногенетичними маркерами є HLA-антигени DR7, Cw4 і D8. Для резистентних осіб характерна низька зустрічальність DR7. У робітників, зайнятих у виробництві гідролізних кормових дріжджів, має місце тісний зв'язок виникнення професійних алергодерматозів з антигеном HLA-B16.
Розвиток сенсибілізації і алергії до Candida залежить від дози алергену гриба, що надходить в організм. У хворих на хронічний кандидозним вульвовагінітом відзначена залежність розвитку негайного типу гіперчутливості від вираженості колонізації геніталій С.albicans. При висівання гриба з піхви до 5 × 10 3 КУО / мл ГНТ виявляли в 11,0% випадків, при висівання 5 × 10 3 -5 × 10 4 КОЕ / мл - в 47,4%.
Багато дослідників надають особливого значення підвищеної проліферації Candida spp. в кишечнику, що, мабуть, обумовлено високим ступенем всмоктуваності алергенів гриба з шлунково-кишкового тракту. Грибкові алергени сенсибилизируют організм людини в дозі 1 × 10 -9 -1 × 10 -6 м
При тяжкому перебігу атопічного дерматиту у багатьох випадках відзначена позитивна кореляція ГНТ до алергену Candida з присутністю С.albicans в носоглотці хворих. У хворих на АД з високими рівнями IgE до алергену Candida показано, що будь-яка локалізація кандідоінфекціі або кандидоносительство може ускладнити перебіг основного захворювання. При пероральному застосуванні антіфунгальних препаратів, що надають переважно місцеву дію на шлунково-кишковий тракт (ністатин, амфотерицин Б), позитивний ефект лікування відзначали у 1/3 пацієнтів, використання ж в терапії флуконазолу - препарату загального дії, добре всмоктується з кишечника, було ефективно у переважної більшості пацієнтів.
Важливим фактором у виникненні мікогенной сенсибілізації є тривалість контакту з аллергизирующим агентом. При БА у дітей підвищення рівня специфічного IgE на початковому етапі кандідоінфекціі відзначено в 52,0% випадків, при тривалому перебігу поверхневого кандидозу - вже у 87,5%. У хворих кандидозним вульвовагінітом показана прямий взаємозв'язок розвитку ГНТ до Candida з тривалістю захворювання. Так, в групах практично здорових і транзиторних кандідоносітелей число осіб з сенсибілізацією до С.albicans становило 7,5-8,5%, при хронічному перебігу кандидозу з тривалістю захворювання до 3 років Виявлення ГНТ зростала до 21,4% випадків, а при перебігу кандідоінфекціі понад 3-річного періоду досягала вже 35,4%.
У розвитку мікогенной сенсибілізації мають значення вікові особливості пацієнтів. Якщо серед осіб 11-20 років підвищену чутливість до Candida виявляли у 14-15% обстежених, то у віці 50 років і старше - у 83-95%. Серед хворих БА у віці від 3 до 70 років підвищена концентрація IgE до С.albicans відзначена у 10,4% осіб, в той час як у віковій групі від 51 до 60 років кількість пацієнтів, сенсибілізованих до алергену гриба, досягало 27,3% . У хворих на множинну екземою подібні дані виявлені в скаріфікаціонних пробах і укольних тестах не тільки з С.albicans, але і з інгаляційними алергенами (Dermatophagoides farinae - кліщ домашнього пилу) і домашнім пилом. Підвищена схильність до алергізації в зрілому віці, мабуть, пов'язана з відомим фактом зниження супресорної активності Т-клітин у цього контингенту.
Важлива особливість ГНТ до Candida полягає в тому, що вона в 93-100% випадків розвивається у осіб з підвищеною концентрацією загального IgE на тлі вже сформувалася моно- або полівалентної алергії до інших (часто неспоріднених) алергенів. Причини цього явища досліджували в двох напрямках: по-перше, проводили порівняння алергенність Candida з іншими видами алергенів; по-друге, у С.albicans і інших грибів вивчали наявність загальних антигенних детермінант, здатних стимулювати синтез антитіл і вступати в перехресні реакції.
При дослідженнях, проведених у хворих на алергічні захворювання, виявлено, що С.albicans має меншу алергенної активністю, ніж, наприклад, D.farinae і Malassezia furfur (Pityrosporum ovale). Зокрема, у хворих на АД у відповідь на стимуляцію мононуклеарів периферичної крові алергеном С.albicans синтез IL-5 (виділяється Тх2) був значно нижче (7,2 пг / мл), ніж при стимуляції алергеном кліща домашнього пилу (23,4 пг / мл). У хворих на атопічну формою БА відзначали подібну закономірність: концентрація IL-5 при стимуляції мононуклеарів периферичної крові алергеном D.farinae становила в середньому 177,8 пг / мл, в той час як при їх активації алергеном гриба - тільки 100,0 пг / мл. Навпаки, продукція IFN-γ (синтезованого Txl) була більш виражена у відповідь на стимуляцію алергеном С.albicans (6,5 пг / мл у хворих АД і 60,3 пг / мл у хворих на бронхіальну астму), в той час як синтез цього цитокина у відповідь на стимуляцію клітин алергеном D.farinae був менш виражений (4,3 пг / мл і 12,6 пг / мл відповідно).
Схожі результати отримані при порівняльному дослідженні алергенність С.albicans і М.furfur у хворих АД. Показано, що синтез IL-4 (виділяється Тх2) був більш виражений при стимуляції лімфоцитів алергеном М.furfur, в той час як синтез IFN-γ - під впливом алергену Candida.
Зі сказаного випливає, що С.albicans має меншу алергенної активністю і більш вираженими антигенними властивостями в порівнянні з іншими дослідженими алергенами. Мабуть, пусковим механізмом полівалентної алергії є зрушення рівноваги «Тх1 / Тх2» на користь останніх під дією високоаллергенних речовин. Тх2 і огрядні клітини синтезують IL-4, що викликає подальше відхилення диференціювання Тх0 в Тх2, а також проліферацію В-лімфоцитів і перемикання продукції IgM на синтез IgE. Такий фон створює передумови для формування ГНТ до алергену Candida.
Відзначено відмінності в особливостях міжклітинної кооперації у відповідь на алергени С.albicans і D.farinae. Якщо в стимуляції лімфоцитів алергеном D.farinae беруть участь CD54, CD80 і CD86, то в стимуляції С.albicans - тільки CD54 і CD86. Ця обставина може бути однією з причин відносно невисокий рівень синтезу IgE-антитіл до алергену Candida при мікогенной сенсибілізації, оскільки CD80 є молекулою-костімулятором, що підсилює синтез антитіл. Дійсно, на практиці при постановці шкірних тестів з алергеном Candida позитивна реакція негайного типу, як правило, не досягає тих максимальних величин, які можуть виникати на ряд інших алергенів.
Сенсибілізація до С.albicans зазвичай супроводжується підвищенням титрів IgE-антитіл одночасно до алергенів інших грибів, що може бути пов'язано з наявністю у них загальних антигенних детермінант. Candida spp. крім загальних внутріродових антигенів, мають загальні епітопи з Saccharomyces cerevisiae, M.furfur, Trichosporon spp. Geotrichum spp. Brettanomyces spp. IgE і IgG до Маннанов С.albicans вступають в перехресні реакції з Маннанов інших грибів цього роду, а також з S.cerevisiae, M.furfur. Відзначають взаємозв'язок алергії до Candida spp. з сенсибілізацією до ферменту енолаза S.cerevisiae (пекарські дріжджі), що володіє порівняно високими алергенними властивостями.
У хворих з атопічний захворюваннями органів дихання, сенсибілізованих одночасно до інгаляційних алергенів (D.farinae, перо подушки, пилок) та С.albicans, ГНТ до енолаза виявлена в 95% випадків, в той час як без сенсибілізації до С.albicans - тільки у 10% пацієнтів, що вказує на взаємозв'язок сенсибілізації до S.cerevisiae і С.albicans.
Численними даними вітчизняної та зарубіжної літератури підтверджується той факт, що при атопічних захворюваннях і різних формах кандидозу мікогенной алергія до Candida spp. зазвичай виникає в осіб з найбільш важкими варіантами клінічного перебігу. При колонізації організму Candida spp. у пацієнтів з атопічним захворюваннями і аллергизацией до Candida ефективність застосування антіфунгальних препаратів при лікуванні основного захворювання досягає 50-65%, а позитивний ефект специфічної імунотерапії алергеном Candida при кандидозі становить 64% і більше. Ці факти підтверджують обтяжлива вплив алергії до Candida spp. на перебіг основного захворювання і важливість її своєчасної профілактики і терапії.