Т. Морозова, доктор медичних наук, професор,
Т. Андрущішіна, кандидат медичних наук, ММА ім. І. М. Сеченова
У клінічній практиці Ацетилцистеин відомий більше 40 років. Початково цей препарат був запропонований як муколітик, що регулює утворення муцину і стимулюючий його транспорт по дихальних шляхах. Пізніше була відкрита здатність Ацетилцистеїну зменшувати пошкодження клітинних структур вільними радикалами. Це дозволило значно розширити показання до його застосування, і як антиоксидант він використовується, крім пульмонології, в кардіології, при проведенні хіміотерапії, трансплантації органів і тканин, в токсикології, а також як антидот при радіаційному впливі.
За хімічною структурою Ацетилцистеїн - похідне амінокислоти цистеїну. Муколітична дія препарату зумовлена здатністю його вільної сульфгідрильної групи розщеплювати внутрішньо- і міжмолекулярні дисульфідні зв'язки кислих мукополісахаридів мокротиння, що призводить до деполяризації мукопротеинов і зменшення в'язкості слизу. Ацетилцистеїн має мукорегуляторним активністю завдяки збільшенню секреції келихоподібних клітинами менш в'язких сіаломуцинів і знижує адгезію бактерій на епітеліальних клітинах слизової оболонки бронхів внаслідок зменшення в'язкості мокротиння і збільшення мукоциліарного кліренсу [15].
У 1989 р при вивченні in vivo і in vitro антиокисних властивостей Ацетилцистеїну була відкрита його здатність нейтралізувати вільнорадикальні групи, що має особливе значення при запальних захворюваннях легенів [1], коли різко посилюються окислювальні процеси в легеневої тканини. Це призводить до зниження рівня внутрішньоклітинного глутатіону, що, в свою чергу, супроводжується порушенням функції сурфактанту і посиленням активності цитокінів - медіаторів запалення. При зменшенні концентрації глутатіону або збільшеної потреби в ньому його рівень можна збільшити за рахунок доставки цистеїну з екзогенного Ацетилцистеїну, чим і пояснюються додаткові переваги при використанні Ацетилцистеїну при запальних захворюваннях легенів [10]. Пряме антиоксидантну дію Ацетилцистеїну обумовлено наявністю вільної сульфгідрильної (тіоловою) групи, здатної безпосередньо взаємодіяти з електрофільними окисними токсинами і нейтралізовувати їх.
Таким чином, Ацетилцистеин захищає клітини організму від впливу вільних радикалів як шляхом прямої реакції з ними, так і поставляючи цистеїн для синтезу глутатіону - важливого фактора хімічної детоксикації.
Ацетилцистеїн при прийомі всередину швидко абсорбується, але через високий ефекту «першого проходження» через печінку (дезацетілірованіе з утворенням цистеїну) його біодоступність становить близько 10% [11]. Після перорального прийому максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-3 год, з білками плазми зв'язується 50% його кількості. Препарат проникає через плацентарний бар'єр, накопичується в навколоплідної рідини. Період його напіввиведення становить 1 год, при цирозі печінки він збільшується до 8 год. Виводиться Ацетилцистеин переважно нирками у вигляді неактивних метаболітів (неорганічні сульфати, діацетилцистеїн), незначна його частина виділяється в незміненому вигляді кишечником.
Основною областю застосування Ацетилцистеїну залишається пульмонологія. Ефективність та безпечність лікування їм хворих із захворюваннями бронхолегеневої системи доведені у великій кількості досліджень.
Достовірне зниження частоти загострень і ослаблення симптомів хронічного бронхіту при прийомі Ацетилцистеїну всередину в добовій дозі 400-600 мг протягом 12-24 тижнів було продемонстровано в мета-аналізах, проведених за результатами 19 подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень [8, 13]. За результатами дослідження BRONCUS (Bronchitis Randomised On NAC Cost Utility Study), застосування Ацетилцистеїну хворими хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) середнього та тяжкого стадії, що не одержують інгаляційних глюкокортикостероїдів [2], дозволило знизити частоту загострень на 22% в рік в порівнянні з такою при прийомі плацебо (p = 0,02).
У дослідженні IFIGENIA (Idiopathic pulmonary fibrosis international group exploring N-acetylcycteine I Annual) доведено безпеку та ефективність високих доз Ацетилцистеїну при довгостроковій терапії (1800 мг / добу протягом 12 міс) хворих з ідіопатичним легеневим фіброзом [3]. В даному дослідженні Ацетилцистеин призначався на додаток до базової терапії глюкокортикостероїдами і азатіапріну, при цьому достовірно рідше відзначалися мієлотоксичні небажані ефекти азатіапріна.
У курців без клінічних ознак ХОЗЛ прийом Ацетилцистеїну в дозі 600 мг / сут супроводжується покращенням клітинного складу бронхоальвеолярного лаважу та підвищенням фагоцитарної активності макрофагів, зменшенням продукції супероксіданіон і рівнів маркерів запалення [5].
З 1988 р в Європі вивчається можливість медикаментозної профілактики за допомогою Ацетилцистеїну і вітаміну А в групах ризику по виникненню раку легенів (EUROSCAN) [14].
Потенційні МОЖЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АЦЕТИЛЦИСТЕЇНУ В КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ
Цитопротективное дію Ацетилцистеїну, тісно пов'язане з його антиоксидантними властивостями, визначає потенційні можливості його застосування при різних захворюваннях і патологічних станах в клініці внутрішніх хвороб. Так, показано, що Ацетилцистеїн: покращує виживаність хворих після трансплантації печінки [12]; надає комплексний вплив на імунітет у ВІЛ-інфікованих пацієнтів [4]; може використовуватися як имму-номодулятор; послаблює токсичну дію ряду лікарських препаратів, зокрема ототоксичний ефект гентаміцину у хворих на гемодіалізі [6]; ефективний в профілактиці псевдомембранозного коліту, обумовленого застосуванням антибіотиків [7], при гострих отруєннях парацетамолом та іншими токсичними речовинами (альдегідами, фенолами, ртуттю, миш'яком і ін.) [9].
Антитоксичсні властивості ацетилцистеїну
Ацетилцистеїн розглядається у світовій медичній літературі як одне з найбільш широко застосовуваних антитоксических засобів. Він поєднує в собі властивості неспецифічного токсікотропного протиотрути, що вступає в фізико-хімічні взаємодії з токсичними речовинами в організмі людини, і токсікокінетіческого протиотрути, що виявляє вплив на швидкість процесів деградації токсичних молекул. Крім того, Ацетилцистеин активізує синтез глутатіону, який є важливим фактором хімічної детоксикації.
Ацетилцистеїн можна застосовувати при гострих отруєннях альдегідами, фенолами, ртуттю, миш'яком, кадмієм та іншими хімічними речовинами. Спектр антитоксичної дії Ацетилцистеїну досить широкий; зокрема, він є антидотом акролеїну, що міститься в сигаретному димі, автомобільних вихлопах і в смажених стравах, циклофосфану, прийнятого онкологічними хворими, парацетамолу (ацетамінофену) при гострому отруєнні ім.
Результати плацебо-контрольованих досліджень свідчать про хороше спектрі безпеки Ацетилцистеїну. При пероральному прийомі можливі оборотні небажані ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, диспепсія), в окремих випадках - головний біль, запалення слизової оболонки ротової порожнини, шум у вухах, носові кровотечі, алергічні реакції, гіпотонія, бронхоспазм, при аерозольній терапії - рефлекторний кашель, місцеве подразнення дихальних шляхів, розвиток стоматиту.
Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до нього або його компонентів, в разі кровохаркання, легеневої кровотечі, при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки у фазі загострення. З обережністю слід призначати Ацетилцистеин пацієнтам з бронхіальною астмою, захворюваннями печінки, нирок, наднирників. При призначенні препарату пацієнтам з бронхіальною астмою необхідно забезпечити дренаж мокротиння.
Тератогенна дія не доведено. Прийом під час вагітності і під час годування груддю не рекомендується. У новонароджених Ацетилцистеїн може застосовуватися тільки за життєвими показаннями під суворим наглядом лікаря.
При пероральному прийомі напівсинтетичних пеніцилінів, тетрациклінів (крім доксицикліну), цефалоспоринів, а також аміноглікозидів в поєднанні з Ацетилцистеїну слід дотримуватися 2-годинний інтервал для виключення взаємодії з тіоловою групою. При одночасному застосуванні Ацетилцистеїну з іншими протикашльовими засобами у зв'язку зі зниженням кашльового рефлексу можливий небезпечний застій слизу. Одночасний прийом нітрогліцерину та Ацетилцистеїну може привести до посилення вазодилатирующего ефекту нітрогліцерину.
Таким чином, Ацетилцистеин - універсальний муколітик з виражену антиоксидантну активність, що вигідно відрізняє його від інших ліків з муколитическими властивостями і робить можливим його застосування не тільки в пульмонології, але і в інших областях медицини.
Важлива перевага Ацетилцистеїну - різноманітність лікарських форм і, відповідно, шляхів введення; він випускається у вигляді порошків і таблеток для перорального прийому, розчинів для інгаляцій, ендобронхіального і внутрішньовенного застосування, що дає можливість вибрати оптимальний шлях його використання в будь-якій клінічній ситуації і у кожного пацієнта.
Ацетилцистеїн входить в групу «Інші кошти для лікування захворювань» Переліку життєво необхідних і найважливіших лікарських засобів.