Особливо ця проблема стала актуальною в останні роки з-за широкого застосування цефалоспоринів, інколи невиправданого і часто безконтрольного. Використання одних і тих же антибіотиків для лікування тварин і людей має бути обмежена.
Зниження ефективності антибіотиків, пов'язане з порушенням правил використання антибіотиків, заниження дози (одноразове застосування замість двох або триразового на добу). Використання цефтріаксону 1 раз на добу при тому, що концентрація цього препарату підтримується протягом 16 годин. Одноразове введення в блокаді не скасовує двох або триразове застосування препарату на добу. Якщо антибіотик застосовувався місцево для блокади одноразово, то з інтервалом 8-12 годин він повинен бути введений внутрішньом'язово або внутрішньовенно.
Також більшу перевагу в виборі препарату повинна віддаватися препаратів з низькою токсичністю для макроорганізму.
Спектр дії препарату ніяк не пов'язаний з його токсичністю. Сучасні антибіотики: цефалоспорини 3 і 4 покоління, карбапенеми, захищені пеніциліни, мають високу терапевтичної активністю, широким спектром дії і при цьому мінімальним токсичною дією на організм тварини, на відміну від левомецітін, який при вузькому спектрі дії і бактеріостатичну ефекті вельми небезпечний для макроорганізму, тому даний препарат не використовується і заборонений в більшості розвинених країн світу. Також пішло в минуле використання у ветеринарній практиці стрептоміцину, канаміцину, біцилін, наіх замінили набагато безпечніші, ефективні, з широким спектром дії препарати.
Відсоток стійких штамів у стафілококів становить: до бензилпеніциліну - 80-95%, до тетрацикліну - 70-85%, до левоміцетину - 30-55%.
Слід приділити увагу способу введення антибіотика
Внутрішньовенне або внутрішньоартеріальне введення може в ряді випадків бути ефективніше, ніж внутрішньом'язове введення того ж антибіотика. А при інфекції в ЦНС інтратекально введення антибіотика ефективніше настільки, що інше використання їх є невиправданим і формування контрольної групи в медицині представляється на сьогоднішній день не етичним.
Принципи раціональної антибіотикотерапії повинні скласти відповідний дороговказ для ветеринарних лікарів усіх спеціальностей. Ці принципи застосовні для антибіотиків будь-якої групи, в тому числі цефалоспоринів.
Антибіотик повинен вибірково пригнічувати життєдіяльність патогенного мікроорганізму, без помітного збитку впливу на гомеостаз організму пацієнта.
Для впливу на інфекційно-запальний процес антибіотик повинен надходити в тканини вогнища в достатній (мінімальної переважної) концентрацією.
Призначення терапії повинно здійснюватися з урахуванням чутливості збудника.
Початкова (емпірична) протимікробна терапія проводиться з урахуванням органолептичних властивостей збудника, ґрунтується на знаннях про найбільш ймовірне микробном «пейзажі» гнійної рани.
Виходячи з поліетіологічною теорії, доцільно проведення поліантібактеріальной терапії препаратами з перекривають полями протимікробної спектра.
Дози, шлях введення, кратність введення протимікробного препарату повинні грунтуватися на необхідності створення у вогнищі запалення мінімальної переважної концентрації.
Призначення антибактеріального препарату має супроводжуватися комплексною "терапією супроводу" спрямованої на регуляцію тих ланок гомеостазу, які найбільш піддаються агресії даним препаратом (групою).
При проведенні протимікробної терапії необхідно враховувати хіміорезистентність мікроорганізмів і включати в комплекс заходи, спрямовані на її подолання.
Антимікробна терапія повинна складатися не тільки з власного антибактеріального засобу, а й із заходів, спрямованих на створення умов несприятливих для життєдіяльності мікроорганізмів, і на зменшення кількості патогенів в рані.
Існують органолептичні орієнтири для вибору антибіотика до отримання результатів лабораторних досліджень. При отриманні з вогнища гнійного запалення густого, слівкообразного гною, можливим збудником є стафілококова флора. Наявність рідкого, смердючого гною, некротизованихтканин в рані дає підставу припускати, що одним з учасників мікробної асоціації є грамоотріцательная бацилярна флора. Якщо гній з рани не отримана, при здавленні країв рани виділяється в убогому кількості мутно-червона рідина-це, ймовірно, анаеробна мікрофлора.
Так як цефалоспорини найбільш часто використовуються у ветеринарії, необхідно докладніше розглянути цю групу препаратів. Залежно від спектра антимікробної активності цефалоспорини прийнято розділяти на чотири покоління. Порівняльна характеристика різних поколінь цефалоспоринів представлена в табл.1.
Порівняльна активність in vitro цефалоспоринових антибіотиків
цефалоспорини I
покоління характеризуються високою активністю переважно відносно грампозитивних бактерій (стафілококів, стрептококів, пневмококів). Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (в основному E.coli, Salmonella spp. Shigella spp. P.mirabilis) у зв'язку з тим, що препарати легко піддавалися гідролізу бета-лактамазами.
цефалоспорини II
покоління характеризуються підвищеною (в порівнянні з цефалоспоринами I покоління) активністю щодо грамнегативних бактерій, перш за все Haemophilus infuenzae і більшою стабільністю до бета-лактамаз; в той же час ці препарати зберігають високу активність по відношенню до грампозитивних мікроорганізмів. Обмеженням застосування препаратів II покоління є низька активність щодо деяких грам негативних мікро (Enterobacter spp. Citrobacter spp. Serratia spp. P.rettgeri, Klebsiella spp. P.vulgaris) і природна стійкість Pseudomonas spp. і Acinetobacter spp.
цефалоспорини III
покоління (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) мають високу активність відносно більшості грамнегативних бактерій. Однак в останнє десятиліття спостерігається істотне підвищення резистентності грамнегативних мікроорганізмів до цефалоспоринів III покоління, в основному за рахунок продукції ними бета-лактамаз різних типів і класів. Важливий механізм резистентності обумовлений гіперпродукцією хромосомних бета-лактамаз за рахунок мутацій в регуляторних областях генома, що призводять до дерепрессии синтезу ферменту. Іншим важливим механізмом резистентності мікроорганізмів до цефалоспоринів є продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного спектру (найбільш часто відзначається у штамів Klebsiella spp. - приблизно в 30%), гидролизующих все цефалоспорини III покоління, що визначає їх клінічну неефективність в цих випадках. Рутинні лабораторні методи оцінки антібіотікочувствітельності часто вже не виявляють цей механізм резистентності, і лабораторія може видати лікаря неправильний результат, що створює додаткові складності лікування цих інфекцій.
Складнощі в підборі ефективного антибіотика стимулюють пошук нових антибактеріальних препаратів, які, з одного боку, дозволили б подолати проблему мультирезистентності грамнегативних збудників інфекцій, особливо продуцентів бета-лактмаз розширеного спектру, і, з іншого боку, мали б більш високою активністю щодо грампозитивних мікроорганізмів. Цей пошук привів до створення в середині 90-х років нових цефалоспоринових антибіотиків, які були віднесені до препаратів IV покоління - цефепім і цефпиром, цефкіном (Кобактан для внутрішньовенного використання).
Особливістю хімічної структури молекули цефалоспоринів IV покоління є наявність одночасно негативного і позитивного зарядів. Цефемовое ядро антибіотиків несе негативний заряд. Четвертинний азот ціклопентапірідіновой групи несе позитивний заряд і надає молекулі біполярну структуру, яка забезпечує швидке проникнення антибіотиків через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій і з'єднання з пеніцилінзв'язуючими білками, що знижує ймовірність їх гідролізу бета-лактамазами, що локалізуються в Периплазма. Крім того, позитивний заряд служить провідником молекули для знаходження сприятливої позиції в поріновие каналі бактеріальної клітини.
Амінотіазолін-метокси-іміногрупи, прикріплена в 7 положенні цефемового ядра, надає більш виражене дію на грамнегативні мікроби і надає стійкість до бета-лактамаз.
Ці властивості цефалоспоринів IV покоління (швидке проникнення через зовнішню мембрану бактерій, низьку спорідненість до бета-лактамаз і ефективне зв'язування з пеніцилінзв'язуючими білками) забезпечують їх активність щодо грамнегативних бактерій, в тому числі штамів, резистентних до цефалоспоринів III покоління.
У цефалоспоринів IV покоління широкий, добре збалансований антимікробний спектр. Вони поєднують активність цефалоспоринів III покоління відносно грампозитивних мікроорганізмів (метицилін-чутливі стафілококи, стрептококи, пневмококи) і деяких анаеробів з високою активністю цефалоспоринів III покоління відносно грамнегативних бактерій (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.).
Цефалоспорини IV покоління більшою мірою, ніж цефалоспорини III покоління, стійкі до гідролізу бета-лактамазами, що продукуються грамнегативними бактеріями, в тому числі розширеного спектра, в зв'язку з чим вони часто зберігають активність навіть відносно штамів, резистентних до цефалоспоринів III покоління.
Цефалоспорини IV покоління долають механізм резистентності до цефалоспоринів III покоління, пов'язаний з гіперпродукцією хромосомних бета-лактамаз.
Активність цефалоспоринів IV покоління щодо стафілококів порівнянна з активністю цефалоспоринів I і II поколінь і перевершує активність цефалоспоринів III покоління.
Цефепім і цефпиром високоактивні щодо пневмококів, в тому числі штамів зі зниженою чутливістю до бензилпеніциліну.
Однак цефалоспорини IV покоління, як і цефалоспорини інших поколінь, не активні щодо метіціллінрезістентних стафілококів. В даному випадку слід розширити спектр дії антибіотиків ванкоміцином.
Цефепім і цефпиром, цефкіном (Кобактан для внутрішньовенного використання) мають певну активність щодо деяких анаеробів, однак вони не діють на найбільш частих збудників анаеробних інфекцій черевної порожнини і ран, тому в цих випадках, як правило, потрібно поєднане призначення з метронідазолом або кліндаміцином, ванкоміцином.
Якими ж в даний час представляються перспективи використання цефалоспоринів IV покоління в клініці?
Перш за все, цефалоспорини IV покоління показані для емпіричної терапії серйозних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр і невисокий рівень резистентності мікроорганізмів до цих препаратів. До таких інфекцій відносяться пневмонія важкого перебігу, сепсис, інтраабдомінальні (в поєднанні з метронідазолом), інфекції у пацієнтів після політравми, які потребують інтенсивної терапії, інфекції в онкологічних хворих, інфекції м'яких тканин після травми, при гнійних отитах у собак (в поєднанні з амікацином ).
Вартість добової дози цефалоспоринів IV покоління в нашій країні можна порівняти з вартістю більшості препаратів III покоління. Дуже істотним з цієї точки зору є кобактан для внутрішньовенного використання. Тижнева доза цього препарату менш затратна, ніж використання цефтазидима або цефоперазону, і набагато економніше, ніж використання медичного препарату цефепіму (максіпіма). Більш того, цефепім і цефкіном (кобактан) можуть застосовуватися для лікування змішаних аеробно-анаеробних інфекцій (в поєднанні з метронідазолом). На підставі результатів контрольованих досліджень, навіть при важких інфекціях, цефалоспорини IV покоління можуть призначатися в режимі монотерапії.
У хірургії слід дотримуватися наступних правил:
- введення антибіотиків повинно починатися не пізніше, ніж за 3 години до розрізу;
- застосування препаратів менш ніж за годину не знижує ризик розвитку ускладнень;
- повинна забезпечуватися достатня концентрація (вище мінімальної переважної концентрації) препарату в тканинах операційної рани;
- період напіввиведення антибіотика повинен збігатися або перевищувати тривалість операції;
- препарат повинен володіти мінімальними побічними ефектами.
Для цієї мети добре підходить цефкіном (Кобактан для внутрішньовенного застосування).
У неврології при проникненні мікроорганізмів в тканини мозку; при енцефалітах і відкритої / закритої черепно-мозковій травмі проводиться антибіотикотерапія препаратами, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Вибір антибіотиків залежить від збудника захворювання і здатності препарату проходити через гематоенцефалічний бар'єр (таб. 2).
Перевага повинна віддаватися антибіотиків широкого спектру дії, що володіє бактерицидними властивостями і по можливості низькою токсичністю:
- цефалоспоринів III і IV покоління (цефтазідіму, цефепиму);
- карбопінемам (Мерон, Ластінемом);
- фторхинолонам (пефлоксацину).
Дози цефалоспоринів повинні складати 40-50 мг / кг (2 рази в день, внутрішньовенно).
Для лікування бактеріального енцефаліту, викликаного L.monocytogenes використовуються аміноглікозиди (амікацин).
Як ми бачимо, цефалоспорини добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр, винятком тут є цефоперазон.
Інтратекально використовують антибіотики: амікацин, карбапенеми, тазоцін (піперацилін / тазобактам), таривид (офлоксацин), Пікцеф, фортум, ванкоміцин, диоксидин.
Таблиця. 2. Здібності антибіотиків проходити через гематоенцефалічний бар'єр
З появою цефкінома (Кобактана для внутрішньовенних ін'єкцій) область застосування цефалоспоринів IV покоління значно розширилося з огляду на його набагато більшої доступності, ніж цефепіму. Цефалоспорини IV покоління в практиці ветеринарних лікарів нашої клініки використовуються після операцій на хребті, для премедикації у пацієнтів, яким потрібне втручання на спинному, головному мозку. Широкий спектр і хороша біодоступність Кобактана для внутрішньовенних ін'єкцій дозволяють використовувати його перед більшістю проведених в ветеринарії операцій.
У нашій практиці цефалоспорини IV покоління використовуються для лікування пацієнтів з тяжкою політравмою, з множинними переломами, розривами внутрішніх органів (сечового міхура, відривом уретри і у псів - передміхурової залози).
У собак з відкритою черепно-мозковою травмою використання цефалоспоринів IV має пряме показання, так як ці антибіотики добре проникають через пошкоджений гематоенцефалічний бар'єр.
Клінічний приклад лікування гнійного отиту, ускладненого енцефалітом, у собаки породи шарпей
В клініку поступив кобель 3 років з симптомами атаксії. Неврологічне обстеження виявило атаксія центрального походження. Проведена магнітно-резонансна томографія, поставлений діагноз «енцефаліт».
Призначено лікування: вабить внутрішньовенно і цефтазидим внутрішньовенно.
Лікування проводилося 14 діб. Після цього проведена операція з видалення слухового проходу.
Після операції продовжена терапія з використанням цефтазидима, однак гнійне виділяється продовжувало спостерігатися (рис 7). З метою розширення спектру дії даному пацієнтові був призначений Кобактан для внутрішньовенних ін'єкцій у дозі 25 мг / кг 2 рази на день внутрішньовенно протягом 7 днів. Зменшення і припинення гнійних виділень спостерігалося протягом 1-2 днів (рис 8).
При внутрішньовенному введенні кобактана не відзначено алергічних реакцій та інших побічних ефектів.
Мал. 7. Кобель породи шарпей. Після видалення слухового проходу спостерігається гнійне виділення, незважаючи на використання цефтазидима.
Мал. 8. Та ж собака після заміни цефтазидима на кобактан для внутрішньовенних ін'єкцій, спостерігається відсутність гнійних виділень.
Таким чином, цефалоспорини IV покоління є високоефективними і перспективними препаратами для лікування собак і кішок. Видається раціональним більш широке впровадження і використання цих коштів в клінічній практиці.