2.5. адаптивний імунітет
Адаптивний імунну відповідь запускається, коли інфекція вислизає від механізмів вро-дження захисту і в організмі людини накопичуються порогові дози антигену, хоча відомого-ни інші інфекції, при яких елімінація їх здійснюється тільки за рахунок неадаптівной захисту. Ці інфекції викликають незначні симптоми або патологію.
2.5.1. Рециркуляція нативних (примітивних) Т-лімфоцитів
Перший крок в адаптивному імунній відповіді, що веде до протективного імунітету, # 150; це активація Т-клітин. Показано, що антиген, що потрапляє в яку-небудь тканину, не тягне Т-клітинну відповідь, іншими словами, Т-клітини не стають сенсибілізованими. Більш того адаптивний імунний відповідь не ініціюється в тому місці, де патоген вперше утворює фокус інфекції в периферичних тканинах. Т-клітинна активація ініціюється, коли рециркулируют Т-клітини зустрічають специфічний антиген в дренуючих лімфоїдних тканинах. Т-клітини стають сенсібілізірованннимі лише в лімфоїдних органах [89].
Антигени, що потрапляють в тканини, пересуваються далі в дренирующие ці тканини лімфовузли, через які, в свою чергу, циркулюють лімфоцити. Антигени, що потрапляють безпосередньо в кровотік, або якщо вони потрапляють в кров з периферичних тканин, захоплюються антиген-презентірующімі клітинами (APC # 150; antigen-presenting cell) в селезінці. В такому випадку лімфоїдні клітини сенсибілізуються в білій пульпі селезінки.
Таким чином, початкове взаємодія примітивних Т-клітин з антигеном має місце в периферичних лімфоїдних органах, таких як лімфовузли і селезінка. У лімфовузли патогени або їх продукти транспортуються з лімфою, в селезінку # 150; з кров'ю.
Всі лімфоїдні органи містять APC, що спеціалізуються на захопленні антигену і активації Т-клітин. Примітивні Т-клітини циркулюють постійно з кровотоку в лімфоїдні органи і назад в кров, здійснюючи контакт з безліччю APC кожен день. Це забезпечує високу можливість для кожної примітивної Т-клітини зустріти антиген.
Примітивні Т-клітини залишають кровоносне русло шляхом проходження через стінки спеціальних венул, відомих як високі ендотеліальні венули, які відокремлюють кортикальний регіон лимфоузла. Залишаючи кровоносні судини, Т-клітини входять в корковий шар лімфовузла, де вони зустрічають APC (в основному дендритні клітини і макрофаги). Т-клітини, що не зустрінуть специфічний антиген, залишають лімфовузли через лімфатичні судини і знову повертаються в циркуляцію.
Число Т-клітин, яке взаємодіє з кожної APC в лімфовузлах, дуже велике. Все антигенспецифической Т-клітини можуть надійти в лімфовузли протягом 48 годин після потрапляння антигену в організм. Примітивні (нативні) Т-клітини мігрують постійно з крові через лімфоїдні тканини. У корі лимфоузла антиген-специфічні Т-клітини зустрічають велике число APC, але ті Т-клітини, що не розпізнають специфічний антиген, залишають корковую зону лимфоузла, проходять через медулярную зону і повертаються в лімфу.
Т-клітини, які розпізнають специфічний антиген на поверхні APC, зв'язуються з APC і активуються через Т-клітинний рецептор, перетворюючись в ефекторні клітини.
Таким чином, рециркулируют лімфоцити дуже активні, і при попаданні антигену в організм виявляється, що все специфічні Т-клітини можуть пройти через регіонарний лімфовузол протягом 2-х діб. Через 5 діб після надходження антигену активовані ефекторні Т-клітини залишають лімфовузол у великій кількості через аферентні лімфатичні судини.
2.5.2. адгезивні молекули
Міжклітинна адгезія і, отже, адгезивні молекули грають важливу роль в різних фізіологічних і патологічних процесах, таких як ембріогенез, зростання тканин, регенерація, імунологічних реакціях.
Рециркуляція нативних Т-клітин через лімфоїдні органи відбувається завдяки адгезивним взаємодій між лімфоцитами і ендотеліальними клітинами. Після проходження через високий ендотелій венул більшість нативних Т-клітин проходить через кору лімфовузлів в медулярную зону і виходить з лімфовузла через еферентні лімфатичні судини в кров. Після виходу вони рециркулируют через інші лімфовузли.
Нативні Т-клітини розпізнають специфічні пептиди # 150; молекули МНС # 150; на поверхні професійних антиген-презентірующих клітин (АРС), що є сигналом активації адгезивних молекул LFA-1, що в свою чергу сприяє зв'язку з APC і міграції Т-клітин.
Таким чином, міграція лімфоцитів, активація їх і ефекторні функції залежать від молекул клітинної адгезії. Всі кроки, що ведуть від рециркулює примітивних Т-клітин до клонам антиген-специфічних ефекторних Т-клітин, включають міграцію клітин через лімфовузли і їх первісне взаємодія з АРС.
Подібні взаємодії в підсумку призводять ефекторні Т-клітини в периферичні тканини і грають важливу роль в їх взаємодії з клітинами-мішенями. Ці зв'язують реакції контролюються за допомогою адгезивних молекул на поверхні Т-лімфоцитів, які розпізнають комплементарно безліч адгезивних молекул на поверхні клітин, з якими Т-клітини взаємодіють.
Класифікація адгезивних молекул заснована на їх структурі і схожості функцій і представлена наступним чином: суперсімейство імуноглобулінів, інтегрини, селектіни і кадгерінов.
Однак, з фізіологічної точки зору, адгезивні молекули можуть бути розділені на 3 групи [136]:
1. Молекули, що залучаються до адгезію до ендотелію.
2. Молекули, що залучаються до адгезію до екстрацелюлярного матриксу.
3. Молекули, що залучаються до межклеточную адгезію.
Багато функцій імунної системи, і регуляторна, і ефекторна, вимагають клітинно-клітинних контактів, тобто отже адгезії. Прикладами можуть служити:
дозрівання і селекція імунокомпетентних клітин (інтратіміческіе Т-клітинні прекурсори), для яких потрібно міжклітинна адгезія;
локалізація і міграція імунокомпетентних клітин в різні тканини при запаленні, що вимагає адгезії до ендотелію і екстрацелюлярного матриксу;
адгезивні молекули вкрай необхідні для клітинної активації. Оскільки адгезивні процеси так само здатні трансдуціровать активаційні сигнали в клітини, то, отже, активація клітин може посилюватися при ефективному дії адгезивних структур.
Адгезивні молекули різноманітні і мають різні характеристики [136]:
деякі адгезивні молекули визначаються на різних типах клітин, тоді як інші експресуються тільки специфічним типом клітин;
деякі молекули експресуються самостійно, тоді як інші індукуються або регулюються цитокінами;
розчинні форми можуть діяти як регуляторні елементи.
А. суперсімейства імуноглобулінів
Молекули, що відносяться до суперсімейство імуноглобулінів, характеризуються наявністю різного числа екстрацелюлярний Ig-пободних доменів, які складаються з 90-100 амінокислотних залишків; вони пов'язують розчинні і поверхневі клітинні ліганди і грають важливу роль в презентації антигенів, клітинної активації, диференціації та міжклітинної адгезії (Таблиця 5).
Таблиця 5. суперсімейства імуноглобулінів
CD58 (LFA-3)
CD59, CD48
У число цього суперсімейства включають і антиген-специфічні рецептори, такі як Т-клітинний рецептор (TcR / CD3) і поверхневі імуноглобуліни, а також антігеннезавісімие рецептори.
Система міжклітинної адгезії ICAM-1 (CD54) / LFA-1 (CD11a / CD18) грає важливу роль при різних запальних захворюваннях. ICAM-1 експресується на активованих лімфоцитах, моноцитах, еозинофілів, фібробластах, ендотелії, тимических епітелії та інших епітеліальних клітинах протягом запалення, а їх експресія регулюється протизапальними цитокінами.
Лейкоцитарний интегрин LFA-1 також пов'язує ICAM-2 (CD102), вибірково експресуються на ендотельних клітинах і ICAM-3 (CD50), вибірково експресуються на лейкоцитах.
Б. суперсімейства интегринов
Інтегріни становлять велике сімейство молекул, які опосередковують адгезію між клітинами і клітин до екстрацелюлярного матриксу в імунній та запальному відповідях. Вони важливі для багатьох аспектів організації тканин і міграції клітин протягом розвитку. Інтегріни містять велику a-ланцюг, яка нековалентно пов'язана з меншою b-ланцюгом. Сімейство интегринов містять в даний час поділяють на 3 субсемейства, в залежності від структурних відмінностей b -ланцюгів (Таблиця 6) [136].
Таблиця 6. Сімейство интегринов
Т-клітини пам'яті, еозинофіли
b 1 (CD29) субсемейство. b 1, або VLA (very late activation antigen) субсемейство включає 6 членів (VLA 1 - 6), які широко поширені в тканинах і в основному взаємодіють з екстрацелюлярного протеїнами (фибронектин, колаген, ламінін, вітронектину). b 1 інтегрини грають важливу роль в загоєнні ран і клітинної міграції протягом ембріогенезу.
b 2 (CD18) субсемейство. b 2, або субсемейство лейкоцитарних інтегринів, містять 3 члени (LFA-1, Mас1, Р150, 95), які виключно експресуються на лейкоцитах. Вони в основному залучаються в імунну адгезію і пов'язують ICAM-1 з різним ступенем аффинитета.
b 3 (CD61) субсемейство. Це молекули, які експресуються в основному на ендотеліальних клітинах і пластинах і пов'язують деякі компоненти екстрацелюлярного матриксу.
Термін "интегрин" був спочатку використаний для цих рецепторів, інтегруючих сигнали від екстрацелюлярного оточення до інтрацелюлярна цитоскелету. Все інтегрини грають роль в регуляції адгезії і міграції імунокомпетентних клітин. b 1 і b 3 субсемейства # 150; найбільш важливі в ембріогенезі, регенерації та гемостазе; тоді як b 2 інтегринів # 150; залучаються в різні феномени, що залежать від адгезії лейкоцитів, в основному запальних та імунних відповідях.
В. суперсімейства Селектин
Це поверхневі молекули, які експресуються на лейкоцитах і ендотеліальних клітин і залучаються до лейкоцитарную адгезію, включаючи хомінг їх до лімфоїдної тканини і адгезію до ендотелію при гострому запаленні (Таблиця 7).
Селектіни можуть бути експресувати на лейкоцитах (L-селектину), васкулярном ендо- Теліі (Р-селектину, Е-селектину).
Таблиця 7. суперсімейства Селектин [136].
PAF, тромбін, гістамін, LTC-4, LTB-4, Н2 О2
Адгезивні взаємодії між Т-клітинами і АРС грають провідну роль в адаптивному імунітеті, так як первинне взаємодія Т-клітин з АРС опосередковується молекулами клітинної адгезії. Коли Т-клітини мігрують через кортикальний шар лімфовузлів, примітивні Т-клітини транзиторно зв'язуються з кожної АРС, яку вони зустрічають. Професійні АРС, дендритні клітини особливо, пов'язують примітивні Т-клітини дуже ефективно завдяки взаємодії між LFA-1 і СD 2 на Т-клітини і ICAM-1, 2, 3 і LFA-3 на поверхні АРС [89].
При специфічному розпізнаванні антигену транзиторні адгезивні взаємодії між Т-клітинами і АРС стають міцними. Коли Т-клітина зв'язується своїм специфічним лігандом (TсR або T-cell receptor) з АРС, інтрацелюлярний сигнал через TсR індукує конформаційні зміни в LFA-1, що викликає їх зв'язування з високоафінними ICAM-3 на поверхні АРС.
Стадії цього процесу [89]:
Т-клітина спочатку зв'язується з АРС через нізкоаффінние LFA-ICAM взаємодії.
У наступному # 150; зв'язування Т-клітинних рецепторів передає сигнал LFA-1.
Конформаційні зміни в LFA -1 збільшують аффинитет і пролонгують клітинно-клітинний контакт.
Таке з'єднання (асоціація) може персистувати кілька днів до тих пір, поки примітивні Т-клітини проліферують і диференціюються в ефекторні Т-клітини.
Більшість Т-клітин зустрічається з АРС, однак, якщо антиген неспецифичен, то немає розпізнавання антигену і Т-клітини повинні бути здатні відокремитися від АРС. Таким чином, вони зможуть продовжити міграцію через лімфовузли, залишаючи їх через еферентні лімфатичні судини для повторного входження в кров і продовження циркуляції. Цей процес носить назву дисоціації і, подібно до зв'язування, в ньому можуть брати участь сигнали між Т-клітинами і АРС, але про ці механізми в даний час відомо дуже мало.