Таблиця 1. Ліганди до рецепторів епідермального фактора росту
Таблиця 2. Результати клінічного дослідження ефективності трастузумаба в монорежиме при дисемінованому HER2-позитивному раку молочної залози
Мал. 1. Механізм дії трастузумаба
Таблиця 3. Ефективність таксанов і їх комбінації з трастузумабом в першій лінії лікування HER2-позитивного раку молочної залози
Таблиця 4. Трастузумаб: механізми дії і резистентності [3]
Мал. 2. Експериментальне вивчення доцільності продовження введення трастузумабу після прогресування HER2-позитивного РМЗ на тлі комбінованої терапії, що включає трастузумаб
Таблиця 5. Лікарські комбінації, ефективні при HER2-позитивному РМЗ, резистентном до трастузумабу (зведені дані за результатами рандомізованих досліджень)
Таблиця 6. Потенційні можливості подолання резистентності до трастузумабу
Таблиця 7. Міжнародні клінічні дослідження з оцінки ролі трастузумаба в ад'ювантноїтерапії HER2-позитивного операбельного раку молочної залози. Дизайн. характеристика хворих
Таблиця 8. Роль трастузумаба в ад'ювантноїтерапії HER2-позитивного операбельного раку молочної залози
Рак молочної залози (РМЗ) приблизно в 25% випадків характеризується підвищеною експресією білка HER2 внаслідок ампліфікації гена ErbB2. З біологічної точки зору подібні пухлини відрізняються агресивним перебігом, що клінічно проявляється високою частотою рецидивів хвороби після лікування, коротким безрецидивним інтервалом і зменшенням тривалості життя. Білок HER2 належить до сімейства рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що складається з 4 трансмембранних тірозінкіназная (ТК) рецепторів: HER1 (EGFR / ErbB1), HER2 (ErbB2 / neu), HER3 (ErbB3) і HER4 (ErbB4).
Крім внутрішньоклітинного білкового ТК-домену, все рецептори мають трансмембранний сегмент і екстрацелюлярний домен, відповідальний за зв'язування з лігандом. В даний час відомо більше 10 лигандов, які зв'язуються з HER1, HER3 і HER4 (табл. 1). Ліганд, що зв'язується з екстрацелюлярний доменом, індукує конформаційні зміни рецептора, промотуючих дімерізацію його з іншими членами родини EGFR (гомо- або гетеро-), наслідком чого є активація ТК-домену і автофосфорилювання. В результаті аутофосфорілірованію кожен димер може запускати різні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, що передають активує сигнал в ядро клітини, такі як PI3K / Akt або Ras / Raf / MAPK і STATs, які відіграють важливу роль в процесах онкогенезу: зростанні, проліферації, виживання, рухливості клітин і апоптозу.
Ліганди до HER2 поки ще не ідентифіковані. Передбачається, що він бере участь в процесі димеризации як корецептора, утворюючи гетеродімери з іншими представниками сімейства EGFR. Крім цього HER2, володіючи конститувною активністю, може брати участь в ліганд-незалежної гомо- чи гетеродімерізаціі. Вважають, що HER2 є найбільш частим партнером для димеризации з усіма іншими рецепторами, включаючи HER3. На відміну від інших EGFR, HER3-рецептор не володіє власною тірозінкіназной активністю, і для генерації сигналу йому необхідна гетеродімерізація.
Крім того, він містить принаймні 6 доменів для зв'язування з регуляторною субодиницею PI3K: p85 і є найбільш потужним з усіх EGFR активатором PI3K-шляху. HER3 грає важливу роль в реалізації біологічної активності HER2. З'явилися експериментальні дані про те, що клітинні лінії РМЗ, які експресують як HER2-, так і HER3-рецептори, мають більш високим ступенем фосфорилювання Akt. За даними деяких досліджень, гіперекспресія HER3 асоційована з поганим прогнозом і зниженням виживання хворих [1].
Основним механізмом гіперекспрессіі білка HER2 вважається ампліфікація гена. Відомо, що експресія HER2 сприяє канцерогенезу. Так, в експериментальних дослідженнях показано, що трансфекція HER2 в епітеліальні клітини молочної залози індукує пухлинну трансформацію. Однак для стимуляції клітинної проліферації РМЗ рецептора HER2 необхідний HER3, що підкреслює значимість гетеродімерного комплексу HER2 / HER3 [2].
З розвитком і прогресуванням РМЗ пов'язана також активація рецепторів інсуліноподібного чинника зростання 1 (IGF-1R). IGF-1R також відноситься до числа тірозінкіназная рецепторів, зв'язуючись з IGF-1 та IGF-2, він регулює клітинну проліферацію і виживання. Існують докази перехресної взаємодії між шляхами проведення сигналу, активованими сімейством EGFR і IGF-1R. Так, в клітинах РМЗ, резистентних до трастузумабу, виявлена гетеродімерізація між IGF-1R і HER2, що може бути однією з причин резистентності [1].
Впровадження в клінічну практику трастузумаба (Герцептин) - гуманізовані моноклонального антитіла до екстрацелюлярного домену білка HER2 - кардинально вплинуло на виживання пацієнток з HER2-позитивним РМЗ, істотно поліпшивши як безпосередні, так і віддалені результати лікування.
Трастузумаб. Механізм протипухлинної дії
Трастузумаб має комплексний механізм протипухлинної дії, який обумовлений блокадою внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналу, які запускає HER2, а також стимуляцією протипухлинного імунної відповіді (рис. 1) [3]. В результаті клінічних досліджень доведені наступні ефекти трастузумаба:
- рекламуватиме интернализацию і деградацію HER2;
- пригнічує проліферацію і відновлює здатність пухлинних клітин до апоптозу за рахунок блокади PI3K / Akt сигнального шляху, яка також обумовлює синергізм трастузумаба з хіміотерапією;
- інгібує HER2-регульований ангіогенез;
- запобігає формуванню HER2p95 - транкірованной активної форми HER2-рецептора, яка характеризується відсутністю екстрацелюлярного домену при наявності тірозінкіназной активності, пригнічуючи таким чином розвиток пухлини;
- індукує протипухлинний імунну відповідь за рахунок активації антителозависимой клітинної цитотоксичності. У структурі трастузумаба, який представляє собою імуноглобулін підкласу G1, присутній домен Fc. Саме його розпізнають ефекторні клітини імунної системи, які експресують рецептор Fcγ. Внаслідок зв'язування природних кілерів з доменом Fc трастузумаба відбувається лізис пухлинної клітини.
Ефективність лікування трастузумабом при дисемінованому HER2-позитивному раку молочної залози
Клінічні дослідження показали, що при дисемінованому HER2-позитивному РМЗ монотерапія трастузумабом ефективна як в першій, так і в наступних лініях лікування (табл. 2). У таблиці 3 представлені результати рандомізованих досліджень, в яких порівнювалася ефективність таксанов і їх комбінації з трастузумабом в першій лінії лікування HER2-позитивного раку молочної залози. У порівнянні зі стандартною хіміотерапією (ХТ) (табл. 3) і монотерапією трастузумабом (табл. 2) використання комбінації трастузумабу з цитостатиками достовірно підвищує ефективність першої лінії лікування HER2-позитивного раку молочної залози.
У наступних клінічних дослідженнях було показано, що трастузумаб добре переносимо і ефективний в комбінації з вінорельбіном, платиновими похідними, капецитабіном, гемцитабином, інгібіторами ароматази [9]. Додавання карбоплатина [10] або капецитабіну [11] до комбінації трастузумабу з доцетакселом не привело до підвищення ефективності лікування, за винятком достовірного збільшення медіани часу до прогресування хвороби з 12,8 до 17,9 міс. при використанні трехкомпонентного режиму з капецитабіном. Додавання паклітакселу до комбінації Герцептин з карбоплатином дозволило підвищити частоту досягнення об'єктивного ефекту з 36 до 52% (p = 0,04), медіани часу до прогресування хвороби з 7,1 до 10,7 міс. (P = 0,03) без збільшення медіани тривалості життя (32,2 і 35,7 міс. P = 0,73) хворих [12].
В даний час Герцептин є стандартом як ад'ювантної терапії, так і терапії першої лінії HER2-позитивного РМЗ. Трастузумаб зазвичай призначають до прогресування хвороби, яке неминуче настає внаслідок розвитку резистентності пухлини до лікарських препаратів. Механізми розвитку резистентності представлені в таблиці 4. Питання про подальшу терапевтичної тактики HER2-позитивного РМЗ саме на часі, особливо в лікуванні метастатичних форм.
Тривалість лікування трастузумабом при поширеному раку молочної залози
Чи має сенс продовжувати введення Герцептин після реєстрації прогресування хвороби? Це питання було досліджено в експерименті на перещеплюваних пухлинах HER2-позитивного РМЗ (рис. 2). Після розвитку резистентності пухлини до Герцептину максимальне придушення пухлинного росту викликала комбінація Герцептин з паклітакселом, паклітаксел в монорежиме був достовірно менш ефективний [13]. Експериментальні дані були підтверджені в невеликому клінічному дослідженні GBG-26 / BIG03-06, присвяченому порівняльного вивчення ефективності капецитабіну в монорежиме або в комбінації з Герцептин при дисемінованому HER2-позитивному РМЗ, резистентном до терапії першої лінії Герцептіном в комбінації з ХТ [14].
У дослідження було включено 156 пацієнток, 78 з яких після рандомізації була призначена терапія Кселодою в стандартному режимі (Х), іншим 78 - Кселодою на тлі продовження введення Герцептин (Х + Н). Основною метою дослідження було порівняння часу до прогресування хвороби. Комбінація Кселоди з Герцептин в порівнянні з монотерапією Кселодою привела до збільшення медіани часу до прогресування хвороби з 5,6 до 8,2 міс. (HR = 0,69; 95% ДІ 0,48-0,97; двосторонній log-rank p = 0,0338), підвищення частоти досягнення об'єктивного ефекту з 27,0 до 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) і контролю росту пухлини, що включає частоту об'єктивного ефекту і стабілізації хвороби тривалістю понад 24 тижнів, з 54,1 до 75,3% (p = 0,0068). Медіана загальної виживаності хворих на тлі лікування капецитабіном і Герцептіном склала 25,5 міс. на тлі капецитабіну в монорежиме - 20,4 міс. (P = 0,257).
Інша рандомізоване дослідження III фази EGF 104-900, в яке було включено 296 пацієнток з HER2-позитивним РМЗ, резистентним до Герцептину, було присвячено вивченню ефективності «максимальної» HER2-блокади [15, 16]. Вибір лікування здійснювався шляхом рандомізації, після якої хворі отримували або тірозінкіназний інгібітор HER1- і HER2-рецепторів лапатініб в стандартній дозі 1500 мг / день, або лапатініб по 1000 мг / день на тлі продовження щотижневого введення трастузумабу. Головною метою дослідження було порівняння виживання хворих без прогресування хвороби. Згідно з результатами дослідження, комбінація двох таргетних препаратів є достовірно більш ефективною, ніж монотерапія лапатініб. Медіана виживання хворих без прогресування хвороби, які отримували лапатініб на тлі продовження введення трастузумабу, склала 12,0 тижнів, у хворих на монотерапії лапатініб - 8,1 тижні (HR = 0,73; 95% ДІ 0,57-0,93; p = 0,008), об'єктивний ефект - 10 і 7%, медіана загальної виживаності - 52 і 39 тижнів відповідно, хоча різниця була статистично недостовірною.
Таким чином, результати обох клінічних досліджень свідчать про те, що після настання прогресування на фоні лікування трастузумабом в комбінації з хіміотерапією Герцептин доцільно залишати в якості одного з компонентів подальшої лікарської терапії. В цьому випадку в комбінації з Герцептин може застосовуватися цитостатик, який раніше не отримувала пацієнтка, або один з таргетних препаратів.
До теперішнього часу для лікування HER2-позитивного РМЗ, резистентного до трастузумабу, найчастіше призначалася комбінація лапатініба з Кселодою. Підставою для подібного вибору послужили дані рандомізованого дослідження EGF100151, головною метою якого було порівняння часу до прогресування хвороби при лікуванні капецитабіном в монорежиме або в комбінації з лапатініб [17]. Медіана часу до прогресування хвороби була достовірно (p
Увійдіть в систему